Authors:	Fichter, Michael
Title:	Modulation of intrahepatic immune responses through nanoparticle-mediated delivery of drugs, adjuvants, and antigens
Online publication date:	23-Nov-2016
Year of first publication:	2016
Language:	english
Abstract:	Targeted delivery of drugs, antigens, or adjuvants to organs and cells of interest is a promising concept for the development of novel drug or vaccine formulations. Polymeric nanocapsules are particularly suited for the application as vaccine delivery systems, since they facilitate combined delivery of antigens along with adjuvants to antigen-presenting cells (APCs). Intravenous administration of these nanocarriers enables targeting of liver APCs inducing intrahepatic T cellular immune responses essential for eradication of viral infections, e.g. hepatitis C virus (HCV). Aim of the study was the modulation of intrahepatic immune responses using functionalized polymeric nanocapsules (NCs) made of hydroxyethyl starch, dexamethasone, heparin, hyaluronic acid, ovalbumin, and HCV non-structural protein 5A (NS5A). The induction of intrahepatic antigen-specific immune responses was achieved by surface functionalization of NS5A nanocapsules with monophosphoryl lipid A (MPLA). Uptake of these NC formulations by dendritic cells induced vigorous maturation reducing the required equipotent MPLA dosage by more than 15 times. Immunization with MPLA-supplemented NS5A nanocapsules generated robust intrahepatic T cellular immune responses and substantial levels of antigen-specific antibodies. Polymeric nanocapsules, made of immunosuppressive drugs or antigens, represent a novel approach for an effective and targeted treatment of inflammatory and infectious liver diseases such as autoimmune hepatitis or HCV. Zielgerichteter Transport von Wirkstoffen, Antigenen und Adjuvantien in spezifische Organe und Zellen stellt einen vielversprechenden Ansatz zur Entwicklung von neuartigen Wirkstoff- und Vakzin-Formulierungen dar. Polymere Nanokapseln ermöglichen einen kombinierten Transport von Antigenen und Adjuvantien zu antigenpräsentierenden Zellen (APCs) und sind somit für die Applikation als Vakzin-Plattform besonders geeignet. Eine intravenöse Injektion dieser Nanokapseln begünstigt das Targeting von APCs in der Leber und induziert intrahepatische Immunantworten, die für eine erfolgreiche Eradikation von viralen Infektionen, wie z.B. dem Hepatitis-C-Virus, benötigt werden. Ziel der Studie war die Modulation intrahepatischer Immunantworten mittels funktionalisierten polymerisierten Nanokapseln (NCs), die aus Hydroxyethylstärke, Dexamethason, Heparin, Hyaluronsäure, Ovalbumin und HCV non-structural protein 5A (NS5A) synthetisiert wurden. Die Induktion von antigenspezifischen Immunantworten wurde durch die Oberflächenfunktionalisierung von NS5A-Nanokapseln mit Monophosphoryl Lipid A (MPLA) erreicht. Die intrazelluläre Aufnahme dieser NC-Formulierung durch Dendritische Zellen induzierte eine starke Maturation und Aktivierung bei gleichzeitiger Verringerung der benötigten MPLA-Dosis um den Faktor 15. Die Immunisierung mit MPLA- funktionalisierten NS5A-Nanokapseln führte zur Generierung robuster intrahepatischer T- zellulärer Immunantworten und zu substanziellen Titern von antigenspezifischen Antikörpern. Polymerisierte Nanokapseln, synthetisiert aus immunsuppressiven Wirkstoffen oder Antigenen, stellen einen neuartigen Ansatz zur effektiven und zielgerichteten Behandlung von inflammatorischen und infektiösen Lebererkrankungen, wie z.B. der Autoimmunhepatitis oder HCV, dar.
DDC:	570 Biowissenschaften 570 Life sciences
Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department:	FB 04 Medizin
Place:	Mainz
ROR:	https://ror.org/023b0x485
DOI:	http://doi.org/10.25358/openscience-4563
URN:	urn:nbn:de:hebis:77-diss-1000008126
Version:	Original work
Publication type:	Dissertation
License:	In Copyright
Information on rights of use:	https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
Extent:	V, 139 Blätter
Appears in collections:	JGU-Publikationen