Synthese von optisch aktivem 6,11-Methylen-lipoxin B4
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Lipoxine (LX) leiten sich von der C20-Fettsäure Arachidonsäure (Eikosanoide) ab und gehören zur Substanzklasse der Leukotriene. LX sind offenkettige Moleküle mit vier Doppelbindungen, drei trans- und eine cis-konfiguriert. LX sind Entzündungsmediatoren und spielen bei der Beendigung von Entzündungsprozessen auf mehrerlei Weise eine wichtige Rolle. Als Entzündungsmediatoren besitzen sie eine kurze Lebensdauer, diese beruht auf mehreren Inaktivierungs- und Abbauprozessen. Eine chemische Inaktivierung erfolgt durch die mögliche schnelle Z/E-Isomerisierung im Bereich der vier konjugierten Doppelbindungen. Zusätzlich gibt es eine biologische Inaktivierung. Aufgrund der chemischen und biologischen Instabilität von Lipoxin B4, sind LXB4 Analoga interessante Moleküle für die medizinische Forschung. Durch Modifizierung des Naturstoffes soll die chemische und/oder die biologische Instabilität des Moleküls verringert werden. In dieser Arbeit wird an der Synthese eines neuen Lipoxin B4 Analogons, dem 6,11-Methylen-lipoxin B4, gearbeitet. Beim 6,11-Methylen-lipoxin B4 Analogon werden die konjungierten Doppelbindungen mit einer Methylen-Brücke zwischen dem C6 und dem C11 stabilisiert.
Aufbauend auf Cycloheptatrien wurde eine konvergente Synthese aus zwei Ketten, der C1-C12 Kette und der C13-C20 Kette, entwickelt. Als Kupplungsreaktion wurde eine HWE-Olefinierung gewählt. Zur Synthese des für die HWE-Reaktion notwendigen Aldehyds wurde ein zweifach funktionalisiertes Cycloheptatrien synthetisiert. Die zwei Funktionalisierungen des Cycloheptatriens können nach einer Methode von E. Vogel durch eine zweifache Friedel-Crafts-analoge-Acylierung erreicht werden. Die C13-C20 Kette, das für die HWE-Olefinierung benötigte Phosphonat, wurde ausgehend von Heptanoylchlorid synthetisiert. Über einen von S. Omura beschriebenen Weg konnte mittels einer Evans-Davis-asymmetrischen--Hydroxylierung das erste Stereozentrum eingeführt werden. Im Sauren wurde das Evans-Reagenz von der Hydroxyacyl-Kette abgespalten und mittels einer Additions-Eliminierungs-Reaktion mit Dimethylmethanphosphonat das Phosphonat erhalten.