Authors:	Nava Farfan, Analuisa
Title:	Synthese von optisch aktivem 6,11-Methylen-lipoxin B4
Online publication date:	18-Nov-2016
Year of first publication:	2016
Language:	german
Abstract:	Lipoxine (LX) leiten sich von der C20-Fettsäure Arachidonsäure (Eikosanoide) ab und gehören zur Substanzklasse der Leukotriene. LX sind offenkettige Moleküle mit vier Doppelbindungen, drei trans- und eine cis-konfiguriert. LX sind Entzündungsmediatoren und spielen bei der Beendigung von Entzündungsprozessen auf mehrerlei Weise eine wichtige Rolle. Als Entzündungsmediatoren besitzen sie eine kurze Lebensdauer, diese beruht auf mehreren Inaktivierungs- und Abbauprozessen. Eine chemische Inaktivierung erfolgt durch die mögliche schnelle Z/E-Isomerisierung im Bereich der vier konjugierten Doppelbindungen. Zusätzlich gibt es eine biologische Inaktivierung. Aufgrund der chemischen und biologischen Instabilität von Lipoxin B4, sind LXB4 Analoga interessante Moleküle für die medizinische Forschung. Durch Modifizierung des Naturstoffes soll die chemische und/oder die biologische Instabilität des Moleküls verringert werden. In dieser Arbeit wird an der Synthese eines neuen Lipoxin B4 Analogons, dem 6,11-Methylen-lipoxin B4, gearbeitet. Beim 6,11-Methylen-lipoxin B4 Analogon werden die konjungierten Doppelbindungen mit einer Methylen-Brücke zwischen dem C6 und dem C11 stabilisiert. Aufbauend auf Cycloheptatrien wurde eine konvergente Synthese aus zwei Ketten, der C1-C12 Kette und der C13-C20 Kette, entwickelt. Als Kupplungsreaktion wurde eine HWE-Olefinierung gewählt. Zur Synthese des für die HWE-Reaktion notwendigen Aldehyds wurde ein zweifach funktionalisiertes Cycloheptatrien synthetisiert. Die zwei Funktionalisierungen des Cycloheptatriens können nach einer Methode von E. Vogel durch eine zweifache Friedel-Crafts-analoge-Acylierung erreicht werden. Die C13-C20 Kette, das für die HWE-Olefinierung benötigte Phosphonat, wurde ausgehend von Heptanoylchlorid synthetisiert. Über einen von S. Omura beschriebenen Weg konnte mittels einer Evans-Davis-asymmetrischen--Hydroxylierung das erste Stereozentrum eingeführt werden. Im Sauren wurde das Evans-Reagenz von der Hydroxyacyl-Kette abgespalten und mittels einer Additions-Eliminierungs-Reaktion mit Dimethylmethanphosphonat das Phosphonat erhalten. Lipoxines A and B are known as highly active eicosanoids terminating inflammation processes. The high biologic activity is combined with a very short half-life in organisms preventing any drug like use of such compounds. Therefore, the synthesis of more stable and still active analogues is a challenge in total synthesis of Lipoxin B4 A. The Z/E isomerisation of the 8,9 double bond causes a complete loss of the biological activity of original Lipoxin B4 A. The introduction of a CH2 group between C6 and C11 of the tetraene moiety should suppress any isomerization by maintaining the conjugated double bond system. Such a target molecule requires the development of a convergent total synthesis. The present concept of a convergent synthesis enables to generate a range of analogues displaying defined substitution patterns. The first building block E can be obtained from cycloheptatriene C. Adapting a sequence developed by E. Vogel, two successive acylations afforded intermediate D. An enantioselective reduction of the ketone D delivered the defined configured OH group. Introduction of suitable protecting groups and a final reduction to give aldehyde E allowed completion of the key fragment. The synthesis of the side chain segment G starts with appropriate acid chlorides. Evans auxiliary and Davis reagent were used to install the OH group stereoselctively. Finally, phosphonate G can be obtained via addition elimination reaction with dimethylmethanphosphonate. Then, a trans selective Horner-olefination allows coupling of both building blocks E and G to complete assembling of the carbon backbone. Final deprotection steps as well as reduction of the ketone and oxidation of the acetal should deliver the target Lipoxin B4 analogues B.
DDC:	540 Chemie 540 Chemistry and allied sciences
Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department:	FB 09 Chemie, Pharmazie u. Geowissensch.
Place:	Mainz
ROR:	https://ror.org/023b0x485
DOI:	http://doi.org/10.25358/openscience-4560
URN:	urn:nbn:de:hebis:77-diss-1000008037
Version:	Original work
Publication type:	Dissertation
License:	In Copyright
Information on rights of use:	https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
Extent:	188 Seiten
Appears in collections:	JGU-Publikationen