Charakterisierung der immunsuppressiven Wirkung von humanem Choriongonadotropin in einem murinen Asthma Modell
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Das humane Choriongonadotropin (hCG) ist durch seine gut erforschte therapeutische Wirksamkeit auf den Reproduktionstrakt bekannt. Seit seiner Entdeckung, die Anfang des 20. Jahrhunderts liegt, ist aber der gegenwärtige Wissensstand über seine immunregulatorischen Effekte sowie weitere therapeutische Optionen in diversen Erkrankungen mangelhaft.
Asthma ist eine schwerwiegende Erkrankung des Respirationstraktes, die durch ein Ungleichgewicht zwischen der Th1- und Th2-Immunantwort charakterisiert ist. Ein Th2-Phänomen wird ebenfalls während der Schwangerschaft beobachtet. Aus diesem Grund wurde in der vorliegenden Arbeit die immunologische Bedeutung von hCG in einem akuten Mausmodell für allergisches Asthma untersucht. Einer der wichtigsten asthmatischen Parameter stellt die bronchiale Hyperreagibilität dar, die durch die hCG-Behandlung signifikant reduziert wurde. Fernerhin ließ sich eine niedrige Konzentration des Zytokins IL-13, das eine wesentliche Rolle in der Entstehung der Atemwegshyperreagibilität spielt, in der bronchoalveolären Lavage der mit hCG behandelten Tieren nachweisen. Allerdings konnten keine eindeutigen Unterschiede in den weiter ermittelten Entzündungsindikatoren, wie die Infiltration eosinophiler Granulozyten, die allergenspezifische IgE Produktion, sowie die CD4 T-Zellzahl und die Th2-Zytokinfreisetzung in der Lunge, nach hCG-Gabe ermittelt werden. Spezifische histologische Untersuchungen zeigten jedoch einen niedrigen Influx von Makrophagen ins Lungengewebe der mit hCG behandelten Tiere. Es ist bekannt, dass hCG einen Einfluss auf die Funktion von Makrophagen hat. Des Weiteren spielt das umgebende Milieu für das Makrophagenverhalten im Bezug auf die Überempfindlichkeit der Atemwege und der Zytokinsekretion eine entscheidende Rolle.
Um den direkten Effekt von hCG auf diese Immunzellen untersuchen zu können, wurden in vitro generierte Makrophagen, aus hämatopoetischen Zellen stammend, verwendet. Hierbei wurden morphologische und phänotypische Zellveränderungen analysiert. Die beobachtete Aktin- und Tubulinumstrukturierung wies weder eine Polarisation zu dem klassisch aktivierten (MΦ1) noch zu dem alternativ aktivierten Makrophagentyp (MΦ2) auf. Weitere in vitro Studien zeigten, dass hCG die Oberflächenexpression von costimulatorischen Molekülen wie CD40 und CD80 in Makrophagen regulieren kann. Fernerhin löste hCG die Synthese und Freisetzung des pleiotropischen Zytokins IL-10, das anti-inflammatorische und immuno-suppressorische Eigenschaften zugeschrieben werden, in Makrophagen aus. Mittels kinetischer Untersuchungen wurde die Aktivierung der Signalproteine Erk1/2, NF-κB und Creb, die in die IL-10 Kaskade involviert sind, bestätigt.
In wenigen T-Zell-vermittelten Immunmodellen wurde bereits über die immunsuppressive Wirkung von hCG durch die Regulation der Deacetylase Sirt1 berichtet, sodass die Rolle von Sirt1 in einem weiteren akuten Asthmamodell untersucht wurde. Hierfür wurden Sirt1F/F CD4Cre/ Mäuse eingesetzt, die die Expression eines defekten Sirt1-Proteins spezifisch in T-Lymphozyten aufwiesen. Eine Sensibilisierung und Provokation mit Ovalbumin führte bei diesen Tieren zu einer erhöhten Hyperreagibilität verbunden mit strukturellen Modifikationen im Lungengewebe, infolge der verstärkten Entzündung im Gegensatz zu den Sirt1F/F-Kontrolltieren. Des Weiteren wurde ein signifikanter Anstieg der allergenspezifischen IgE-Antikörper und der Th2-Zytokine IL-4, IL-5 und IL-13 sowie IL-17 in den Sirt1F/F CD4Cre/ - gegenüber den Sirt1F/F-Mäusen nachgewiesen. Zusätzlich wurde gezeigt, dass ein defektes Sirt1 weder an der T-Zellentwicklung beteiligt ist noch zu einer spontanen Th2-Immunantwort führt. Eine Prädisposition ist dennoch vorhanden.
Die in dieser Arbeit durchgeführten in vivo und in vitro Experimente führen zu der Annahme, dass hCG das Immunsystem modulieren kann. Zur detaillierten Aufklärung seiner Wirkung in Asthma bronchiale werden jedoch weitere Untersuchungen erfolgen.