Transkutane Immunisierung: Mechanismen der interzellulären Kommunikation in der Haut und gezielte Aktivierung von Mastzellen
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Während der letzten Jahrzehnte sind neuartige, nicht invasive Immunisierungsmethoden wegen ihrer sicheren und leichten Handhabung in den Focus der Forschung gerückt. In diesem Zusammenhang sind transkutane Immunisierungsmethoden (TCI) von großem Interesse. Die topische Anwendung von Imiquimod als Adjuvans (in der Cremeformulierung Aldara) in Kombination mit dem Peptid SIINFEKL aktiviert das angeborene Immunsystem und induziert eine CTL-Antwort. Um diese Methode weiter optimieren zu können, ist ein detailliertes Wissen über das zelluläre und humorale Netzwerk in der Haut von essentieller Bedeutung.
In diesem Zusammenhang sollten zunächst die migrationsabhängigen Mechanismen untersucht werden. Die Frage, ob ein aktiver DC-vermittelter Peptidtransport notwendig ist, wurde unter Verwendung von Ccr7-/- und Batf3-/- Tieren untersucht. Schlussfolgernd aus diesen Analysen stellt der passive Transport über die Lymphe neben dem DC-vermittelten Transport einen zweiten wichtigen Transportweg dar.
Aus Vorarbeiten wurde eine Beteiligung des Inflammasoms am Prozess der TCI vermutet, weshalb der Einfluss von IL-1 auf die TCI analysiert wurde. IL-1 besitzt eine wichtige Rolle in der transkutanen Immunisierung mit Aldara, was in einer verringerten TCI-Effizienz und einer verminderten Hautentzündungsreaktion in IL-1R1-defizienten Mäusen widergespiegelt wird. Im Gegensatz zu der positiven Wirkung von IL-1 besitzt IL-10 eine inhibitorische Wirkung auf die TCI. Mit Hilfe von Il-10.egfp Reportertieren und diversen zellspezifischen Knockouts wurde die Beteiligung einzelner Zellpopulationen an der TCI-vermittelten IL-10-Produktion in der Haut untersucht und zeigte, dass die IL-10-Produktion hier möglicherweise aus einem Zusammenspiel unterschiedlicher Immunzellen resultiert.
Ein zweites Ziel dieser Studie lag in der Optimierung der TCI durch selektive Aktivierung von Mastzellen. Hier konnte zum ersten Mal eine aktivierende Wirkung von 9-Phenanthrol auf Mastzellen gezeigt werden. 9-Phenanthrol aktiviert Mastzellen in vitro - wahrscheinlich durch Aktivierung von KCa3.1 - und in vivo. In unserem TCI-Ansatz verstärkt 9-Phenthrol die DC-Migration zu den drainierenden Lymphknoten und fördert die Bildung antigenspezifischer CD8+ T-Zellen.
Diese Beobachtungen liefern eine plausible Erklärung für das Phänomen einer verstärkten Tumorimmunität nach prophylaktischer Immunisierung von Mäusen gegen ein Tumorantigen unter Verwendung von 9-Phenanthrol. Zusammenfassend stellt 9-Phenanthrol ein potentielles Adjuvans der TCI dar.