Untersuchungen zur Wirkung von oxidativem Stress auf die pulmonale Inflammation und Fibrose im Mausmodell der Ataxia-Teleangiectasia
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Die chronische Lungenerkrankung ist für die Morbidität und Mortalität bei Patienten mit Ataxia-Teleangiectasia (A-T) hauptverantwortlich. Störungen in der Redoxbalance von Alveolarepithelzellen müssen als ein kausaler Faktor für Atemwegserkrankungen bei dieser Erkrankung betrachtet werden. Um die bronchoalveoläre Empfindlichkeit gegenüber reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) und ROS-induzierten DNA-Schäden zu untersuchen, wurde Bleomycin (BLM) verwendet, um eine experimentelle pulmonale Entzündungen und fibrotische Veränderungen im Atm-defizienten Mausmodell zu induzieren.
BLM oder isotone Kochsalzlösung wurde durch oropharyngeale Instillation in die Lunge von Atm-defizienten Mäusen und Wildtyp-Mäusen verabreicht. Die Mäuse wurden an den Tagen 0, 9 und 28 einer Lungenfunktionsprüfung unterzogen und die bronchoalveoläre Lavage (BAL) wurde auf die Zellverteilung und Sekretion von Zytokinen hin untersucht. Das Lungengewebe wurde histochemisch auf Neutrophileninfiltration und Kollagendeposition analysiert.
Die Applikation von BLM führte zu einem enormen Anstieg der pulmonalen Inflammation und fibrotischen Veränderungen im Lungengewebe von Atm-defizienten Mäusen und war von einer irreversiblen Verschlechterung der Lungenfunktion begleitet.
Die ATM- (Ataxia telangiectasia mutated) Defizienz führte zu einer verminderten Viabiltät der Zellen, einer verzögerten Resolution der γH2AX-Expression und einem signifikanten Anstieg der intrazellulären ROS in Lungenepithelzellen nach der Behandlung mit BLM. Dies wurde in der humanen Epithelzelllinie A-549 bestätigt, die mit dem ATM-Kinase Inhibitor KU55933 behandelt wurde.
Unsere Ergebnisse zeigen eine hohe bronchoalveoläre Sensitivität gegenüber ROS und ROS-induzierten DNA-Schäden im Atm-defizienten Mausmodell und unterstützen die Hypothese, dass ATM eine zentrale Rolle bei der Kontrolle von oxidativem Stress bedingten Lungenentzündungen und Fibrosen spielt.