Authors:	Niederländer, Benjamin
Title:	Methodik zur schnellen, effizienten und kontinuierlichen Applikation von hyperpolarisiertem Xenon-129 in wässrigen und biokompatiblen Flüssigkeiten
Online publication date:	21-Jun-2018
Year of first publication:	2018
Language:	german
Abstract:	Die moderne, medizinische Diagnostik sucht zunehmend nach spezifischen Kontrastmitteln, die eine direkte Beobachtung des menschlichen Stoffwechsels erlauben. Da solche Untersuchungsstrategien eine molekulare Identifizierung sowie den Nachweis von einigen wenigen Molekülen erfordern, werden sie "molecular imaging" genannt. Um eine molekulare Identifizierung zu erreichen, müssen die Kontrastmittel spezifische funktionelle Gruppen besitzen und durch klinische MRT in sub-nano-molaren Konzentrationen nachgewiesen werden, deren Signal künstlich verstärkt werden muss. Für letzteres sind Hyperpolarisationstechniken sehr vielversprechend. Eine besonders vielversprechende Idee ist die Verwendung von HP Xe-129 innerhalb von funktionalisierten Containermolekülen (z.B. Cryptophanen). Hierbei stammt die Empfindlichkeit vom HP-Xe, während die Selektivität durch die empfindliche chemische Verschiebung von Xenon gerade bedingt durch kleine Änderungen in der elektronischen Struktur des Containers entsteht. Die Funktionalisierung des Containers mit einer oder mehreren Targetstrukturen ermöglicht dann die Untersuchung von metabolischen Prozessen, wie z.B. die Bindung der Funktionsgruppe mit einem oder mehreren Enzymen. Ein kritischer Punkt für die Umsetzung dieses Konzepts zeigt sich jedoch im Lösen des HP-Gases in Bioflüssigkeiten. Das Hauptziel dieser Arbeit war daher die Entwicklung einer Methode zur schnellen, polarisationserhaltenden und kontinuierlichen Applikation von hyperpolarisierten Xenon-129 in wässrigen und biokompatiblen Flüssigkeiten. Diese Apparatur besteht aus einer Kompressoreinheit, die das HP Xe-129 kontinuierlich und polarisationserhaltend bereitstellt, und der Membraneinheit, die eine molekulare Lösung des HP-Gases in wässrigen Flüssigkeiten über hydrophobe Hohlfasermembranen ermöglicht. Verschiedene Typen von Kompressoren wurden im Bezug auf Funktion und brauchbare Materialien getestet. Besonderer Wert wurde auf die systematische Verbesserung der Transferverluste in der Gas- und Flüssigphase gelegt. Basierend auf diesen Ergebnissen sind mehrere physikalische Modelle zur Beschreibung der Verluste entwickelt worden. Mit diesen Modellen wurden Richtlinien formuliert, die die HP Xe-Polarisationsverluste während des Transferprozesses in eine Flüssigkeit minimieren. Abschließend wurde die erfolgreiche Umsetzung an zwei Experimenten demonstriert. Zunächst wurde HP-Xe als Kontrastmittel für die MR-Bildgebung in niedrigen Magnetfeldern (<0,2,T) mit der entwickelten Applikationsmethode getestet. Dazu ist ein Niederfeld-Tomograph aufgebaut worden. Mehrere Xe-129-MR-Bilder wurden in der Gas- und Flüssigphase aufgenommen und erreichten eine Auflösung von 2 bis 3 mm. Solche Aufnahmen erfordern eine gute Signalstabilität bei hoher Xe-Polarisation über die gesamte Messzeit, was durch die HP Xe-129-Applikationseinheit erreicht wird. Im finalen Experiment wurde das gelöste HP-Xe in einer wässrigen Cryptophan-A (OCH2COOH)6 Lösung untersucht. Hierbei konnten über 30 min hinweg stabile Xe-Signale in der Lösung gemessen werden, einzig limitiert durch die Größe des Gasreservoirs. Dieses hervorragende Ergebnis ermöglichte es, den chemischen Austausch von Xe zwischen den Containern und Wasser mit einem zeitaufwendigen 2D NMR-Experiment zu beobachten. Die gute Signalstabilität über die Messzeit hinweg ließ eine relativ genaue Bestimmung der Verweildauer des Xe im Cryptophan mit (42,9+/-3,3) ms zu. Modern medical diagnostics is increasingly looking for specific contrast agents which allow for a direct observation of the human metabolism. Since such examination strategies require molecular identification as well as detection of one a few molecules, they are called “molecular imaging”. In order to achieve molecular identification the contrast agents have to possess specific functional groups and to be detected by clinical MRI in sub-nano-molar concentrations their signal has to be artificially enhanced. For the latter hyperpolarization techniques are very promising and one particularly promising idea is the use of HP Xe-129 within functionalized container molecules (e.g., cryptophanes). Here, the sensitivity stems from the HP-Xe, while the selectivity is realized by the sensitive chemical shift of xenon to even small changes in the electronic structure of the container. Functionalizing the container with one or more target structures allows then the study of metabolic processes, e.g. the binding of the functional group with one or more enzymes. A critical issue for the implementation of this concept is, however, the dissolution of the HP-gas in bio-liquids. Therefore, the main goal of this work was to develop a method for fast, efficient, polarization-sustaining and continuous application of hyperpolarized Xenon-129 in aqueous and biocompatible liquids. This apparatus consists of a compressor unit, which provides HP-Xe-129 continuously and polarization preservative, and a membrane unit, which enables a molecular solution of the HP-gas in aqueous liquids via hydrophobic hollow fiber membranes. Different types of compressors were tested in terms of function and useful materials. Special emphasis was put on systematic improvement of transfer losses in the gas and liquid phase. Based on these results, several physical models were developed to describe the losses. With these models, guidelines were formulated, which minimize the HP-Xe polarization losses during the transfer-process into a liquid. Finally, the successful implementation was demonstrated in two experiments. First HP-Xe was tested as a contrast agent for MR-imaging in low magnetic fields (<0.2,T) using the developed application method. For this purpose, a low-field tomograph was constructed. Several Xe-129-MR-images were recorded in the gas and liquid phase reaching a spatial resolution of 2 to 3 mm. These images require good signal stability with high Xe polarization over the entire measurement time, which was realized by the HP Xe-129-application unit. In a final experiment, the dissolved HP-Xe was analyzed in an aqueous cryptophane-A (OCH2COOH)6 solution. Here, stable Xe signals could be measured over 30 min in the solution, only limited by the size of the gas reservoir. This excellent result enabled the study of chemical exchange of xenon between cryptophane and water environments by a time-consuming 2D NMR-experiment. The good signal stability over the measurement time allowed a relative exact determination of the residence time of the Xe-atom inside the cryptophane resulting in a value of (42,9+/-3,3) ms.
DDC:	530 Physik 530 Physics
Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department:	FB 08 Physik, Mathematik u. Informatik
Place:	Mainz
ROR:	https://ror.org/023b0x485
DOI:	http://doi.org/10.25358/openscience-4452
URN:	urn:nbn:de:hebis:77-diss-1000020595
Version:	Original work
Publication type:	Dissertation
License:	In Copyright
Information on rights of use:	https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
Extent:	XI, 186 Seiten
Appears in collections:	JGU-Publikationen