Please use this identifier to cite or link to this item: http://doi.org/10.25358/openscience-4421
Authors: Zaheer, Kamran
Title: Evaluation of formulation and processing factors on the disintegration and dissolution of immediate release tablets in fed state : formulation strategy towards minimizing viscosity mediated negative food effect
Online publication date: 17-May-2018
Language: english
Abstract: Bioavailability of tablets, particularly those containing BCS class III compounds, is generally reduced when administered with food. Delayed disintegration and dissolution of tablets in fed state is believed to be a reason for the impaired bioavailability. In addition to various physicochemical factors, food induced viscosity is one of the important factors in this regard. Formulations need to be optimized in view of this postprandial viscosity. Unfortunately, there exists a knowledge gap about the effect of food induced viscosity on formulation and process variables. In order to enhance the current understanding about the behavior of various excipients under fed conditions, 4 fillers with different functionalities i.e, Lactose(soluble), Dibasic calcium phosphate (DCP)(insoluble and non swellable), Microcrystalline cellulose (MCC)(insoluble but swellable) and Calcium carbonate (give effervescence in gastric medium); 3 disintegrants, i.e, Croscarmellose sodium (CCS)(swelling and wicking), Crospovidone (CPD)(shape recovery) and Sodium starch glycolate (SSG)(swelling); 3 lubricants i.e, Magnesium stearate (insoluble), Talc (insoluble) and Polyethylene glycol 6000 (soluble) and compressional force as a processing factor were assessed at different levels. Statistical evaluation of disintegration and dissolution times, in simulated fed and fasted state through D-optimal design, generated through MODDE 9.0 software, revealed the insignificance of lubricants and calcium carbonate in fed state. However, all disintegrants and fillers except calcium carbonate, showed significant effect on the disintegration and dissolution times, at different pH levels. To obtain a better insight, three independent studies, based on a single filler were designed, with an objective to study the use of three disintegrants i.e, CCS, CPD and SSG, alone and different levels of their combination at varying compressional force. In addition to the compendial tests of disintegration and dissolution, disintegration force development was also measured. In the presence of lactose as a filler, formulations containing CPD gave the shortest disintegration and mean dissolution times in fed state. However, these formulations were affected by the changes in compressional force. CCS containing formulations gave slightly higher disintegration and dissolution times, but were not affected by the changes in compressional force. In case of disintegrant combinations, a striking difference between the results of fed and fasted states was observed. Rapid disintegration and dissolution of drug was seen in fasted state, when higher levels of disintegrant combinations were used, while it was achieved in fed state when disintegrant combinations were used in low levels. Combination of CPD+CCS, was more effective among all combinations at either level and compressional force. In the presence of DCP as a filler, compressional force was significant in improving the drug release. Though slower than the lactose based formulations, CPD containing DCP based formulations improved the drug release in fed state, however the disintegration and dissolution was comparatively faster when evaluated in fasted state. In fed state, decreased levels of disintegrant combinations and increased compressional force were found to improve the disintegration and dissolution. While in fasted state, the effect of level of disintegrant combination was dependent on the compressional force i.e, at low compressional force drug release increased with a reduction in level of disintegrant combination. Combination of CPD+CCS in low levels was effective under higher compressional force. In the presence of MCC as a filler, disintegration times exceeded the compendial limits and drug release was impaired in fed state. However, CCS containing formulations gave better rate of drug release. Formulation containing combination of CCS+CPD at 2% each and compressed at 10 KN is interesting from a formulator’s perspective. Differences in the results obtained in fasted and fed states advocates the development of a standardized protocol to test the formulations in fed state during development phase. Concerned formulators and regulatory authorities may consider our work. Relatively rapid disintegration and dissolution times were observed with lactose based formulations. Similarly, CPD, CCS and their combinations were found to be effective in fed state. Therefore, formulators can optimize the proportion of CPD and CCS either alone or in combination with respect to the dose and nature of API used, in formulations, which are affected by the presence of food. As an extension of this work, we suggest to study the potential of combination of fillers with lactose. An optimum combination of fillers could be beneficial in reducing the disintegration time as well as the surrounding boundary layer around the tablets in fed state thereby enriching the formulation strategy towards minimizing the negative food effect.
Die Bioverfügbarkeit von Tabletten wird im Allgemeinen verringert, wenn sie mit Nahrungsmitteln verabreicht werden. Insbesondere, wenn Sie BCS-Klasse-III-Arzneistoffe enthalten. Ein Grund für die Beeinträchtigung der Bioverfügbarkeit ist ein verzögerter Zerfall und verzögerte Auflösung von Tabletten im postprandialen Zustand. Einer der wichtigsten Faktoren in dieser Hinsicht ist, abgesehen von verschiedenen physikochemischen Faktoren, die nahrungsmittelinduzierte Viskosität. Solche Tablettenformulierungen müssen im Hinblick auf diesen postprandialen Viskositätsfaktor optimiert werden. Über den Effekt der nahrungsmittelinduzierten Viskosität auf Formulierungs- und Prozessvariablen ist jedoch noch vieles unbekannt. Um das derzeitige Verständnis über das Verhalten verschiedener Hilfsstoffe unter verschiedenen Zufuhrbedingungen zu verbessern, wurden vier verschiedene Füllstoffe, drei verschiedene Sprengmittel, sowie drei Schmiermittel mit unterschiedlichen Funktionalitäten untersucht. Zu den untersuchten Füllstoffen zählen Lactose (löslich), dibasisches Calciumphosphat (unlöslich und nicht quellbar), mikrokristalline Cellulose (unlöslich aber quellbar) und Calciumcarbonat (aufbrausend im sauren Magenmedium). Außerdem wurden die Sprengmittel Croscarmellose-Natrium (CCS)(Quellung und Dochtwirkung), Crospovidone (CPD) (Quellung) und Natriumstärkeglycolat (SSG)(Quellung) sowie die Schmiermittel Magnesiumstearat (unlöslich), Talkum (unlöslich) und Polyethylenglykol 6000 (löslich) untersucht. Zusätzlich wurde der Effekt der Änderung der Kompressionskraft auf die Bioverfügbarkeit als Verarbeitungsfaktor bewertet. Die statistische Auswertung der Zerfalls- und Auflösungszeiten im simulierten postprandialen und nüchternen Zustand erfolgte durch D-optimales Design, erzeugt durch die Software MODDE 9.0. Alle Sprengmittel und Füllstoffe außer Calciumcarbonat zeigten einen signifikanten Effekt auf die Zerfalls- und Auflösungszeiten bei unterschiedlichen pH-Werten. Für alle Schmiermittel und Calciumcarbonat zeigte sich ein nicht signifikanter Einfluss im postprandialen Zustand. Um einen besseren Einblick zu erhalten, wurden drei unabhängige Studien auf Basis eines einzelnen Füllstoffs entwickelt, mit dem Ziel, die Verwendung von drei Sprengmitteln zu untersuchen - Croscarmellose-Natrium (CCS), quervernetztes Polyvinylpolypyrrolidon (CPD) und Natriumstärkeglycolat (SSG). Diese wurden, alleine oder in Kombination, bei unterschiedlicher Druckkraft getestet. Zusätzlich zu den Zerfalls- und Auflösungszeiten wurde die Kraftentwicklung während des Zerfalls gemessen. In Gegenwart von Lactose als Füllstoff ergaben Formulierungen, die CPD enthielten, den kürzesten Zerfall. Die mittleren Auflösungszeiten im postprandialen Zustand, wurden jedoch durch die Änderungen der Kompressionskraft beeinflusst. CCS enthaltende Formulierungen ergaben geringfügig höhere Zersetzungs- und Auflösungszeiten, wurden allerdings durch die Änderungen der Kompressionskraft nicht beeinflusst. Im Falle von Zerfallskombinationen wurde ein auffallender Unterschied zwischen den Ergebnissen der postprandialen und nüchternen Zustände beobachtet. Im nüchternen Zustand wurde ein schnellerer Zerfall und Auflösung der Arzneiformulierung beobachtet, wenn höhere Mengen an Sprengmittelkombinationen verwendet wurden. Wohingegen im postprandialen Zustand niedrige Konzentrationen an Sprengmittelkombinationen benötigt wurden. Die Kombination von CPD + CCS, war dabei die effektivste aller Kombinationen. In Gegenwart von dibasischem Calciumphosphat (DCP) als Füllstoff spielte die Kompressionskraft eine signifikante Rolle und war vorteilhaft bei der Verbesserung der Wirkstofffreisetzung. Obwohl CPD-haltige Formulierungen einen langsameren Zerfall als die auf Lactose basierenden Formulierungen zeigten, verbesserten sie die Wirkstofffreisetzung im postprandialen Zustand. Die Zersetzungs- und Auflösungsgeschwindigkeit in DCP-basierten Formulierungen waren jedoch vergleichsweise schneller, wenn sie im nüchternen Zustand bewertet wurden. Im postprandialen Zustand wurde zudem festgestellt, dass verringerte Konzentrationen an Sprengmittelkombinationen und erhöhte Kompressionskraft den Zerfall und die Auflösung verbessern. Im nüchternen Zustand war die Wirkung des Gehalts an Sprengmittelkombination abhängig von der Kompressionskraft, d. h. bei niedriger Kompressionskraft, verbesserte sich die Wirkstofffreisetzung mit einer Verringerung des Gehalts an Sprengmittelkombination und umgekehrt. Die Kombination von CPD + CCS in niedrigen Konzentrationen war unter höherer Kompressionskraft am wirksamsten. In Gegenwart von mikrokristalliner Cellulose als Füllstoff überstiegen die Zerfallszeiten die Grenzen des Kompendiums und die Wirkstofffreisetzung war im postprandialem Zustand stark beeinträchtigt. CCS-haltige Formulierungen ergaben eine bessere Wirkstofffreisetzung. Die vielversprechendste Formulierung für MCC basierte Tabletten ergab eine Kombination der Sprengmittel von CCS und CPD bei jeweils 2% die bei 10 kN komprimiert wurde. Unterschiede in den Ergebnissen zwischen nüchternen und postprandialen Zuständen, erfordern die Entwicklung eines standardisierten Protokolls, um die Formulierungen im postprandialen Zustand während der Entwicklungsphase zu testen. Diese Arbeit soll hierfür von Formulierungsentwicklem und Regulierungsbehörden in Betracht gezogen werden. Relativ schnelle Zerfalls- und Auflösungszeiten wurden bei auf Lactose basierenden Formulierungen beobachtet. In ähnlicher Weise wurde herausgefunden, dass CPD, CCS und ihre Kombinationen im postprandialen Zustand wirksam sind. Daher können Formulierungen von Tabletten durch den Anteil von CPD und CCS, entweder allein oder in Kombination, in Bezug auf die Dosis und die Art der verwendeten Arzneistoffe im Hinblick auf die Nahrungsmittelbeeinflussung optimiert werden. Als eine Erweiterung dieser Arbeit schlagen wir vor, dass das Potential der Kombination verschiedener Füllstoffe mit Lactose untersucht wird. Eine optimale Kombination von Füllstoffen könnte nützlich sein, um die Zerfallszeit sowie die umgebende Grenzschicht um die Tabletten im postprandialen Zustand zu reduzieren, wodurch die Formulierungsstrategie zur Minimierung des negativen Nahrungsmitteleinflusses optimiert wird.
DDC: 500 Naturwissenschaften
500 Natural sciences and mathematics
Institution: Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department: FB 09 Chemie, Pharmazie u. Geowissensch.
Place: Mainz
ROR: https://ror.org/023b0x485
DOI: http://doi.org/10.25358/openscience-4421
URN: urn:nbn:de:hebis:77-diss-1000020006
Version: Original work
Publication type: Dissertation
License: In Copyright
Information on rights of use: https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
Extent: v, 130 Seiten
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