Authors:	Jochum, Mara Nikola
Title:	Simulations of amphiphilic peptides at the air-water interface
Online publication date:	6-Feb-2013
Year of first publication:	2013
Language:	english
Abstract:	Amphiphile Peptide, Pro-Glu-(Phe-Glu)n-Pro, Pro-Asp-(Phe-Asp)n-Pro, und Phe-Glu-(Phe-Glu)n-Phe, können so aus n alternierenden Sequenzen von hydrophoben und hydrophilen Aminosäuren konstruiert werden, dass sie sich in Monolagen an der Luft-Wasser Grenzfläche anordnen. In biologischen Systemen können Strukturen an der organisch-wässrigen Grenzfläche als Matrix für die Kristallisation von Hydroxyapatit dienen, ein Vorgang der für die Behandlung von Osteoporose verwendet werden kann. In der vorliegenden Arbeit wurden Computersimulationenrneingesetzt, um die Strukturen und die zugrunde liegenden Wechselwirkungen welche die Aggregation der Peptide auf mikroskopischer Ebene steuern, zu untersuchen. Atomistische Molekulardynamik-Simulationen von einzelnen Peptidsträngen zeigen, dass sie sich leicht an der Luft-Wasser Grenzfläche anordnen und die Fähigkeit haben, sich in β-Schleifen zu falten, selbst für relativ kurze Peptidlängen (n = 2). Seltene Ereignisse wie diese (i.e. Konformationsänderungen) erfordern den Einsatz fortgeschrittener Sampling-Techniken. Hier wurde “Replica Exchange” Molekulardynamik verwendet um den Einfluss der Peptidsequenzen zu untersuchen. Die Simulationsergebnisse zeigten, dass Peptide mit kürzeren azidischen Seitenketten (Asp vs. Glu) gestrecktere Konformationen aufwiesen als die mit längeren Seitenketten, die in der Lage waren die Prolin-Termini zu erreichen. Darüber hinaus zeigte sich, dass die Prolin-Termini (Pro vs. Phe) notwendig sind, um eine 2D-Ordnung innerhalb derrnAggregate zu erhalten. Das Peptid Pro-Asp-(Phe-Asp)n-Pro, das beide dieser Eigenschaften enthält, zeigt das geordnetste Verhalten, eine geringe Verdrehung der Hauptkette, und ist in der Lage die gebildeten Aggregate durch Wasserstoffbrücken zwischen den sauren Seitenketten zu stabilisieren. Somit ist dieses Peptid am besten zur Aggregation geeignet. Dies wurde auch durch die Beurteilung der Stabilität von experimentnah-aufgesetzten Peptidaggregaten, sowie der Neigung einzelner Peptide zur Selbstorganisation von anfänglich ungeordneten Konfigurationen unterstützt. Da atomistische Simulationen nur auf kleine Systemgrößen und relativ kurze Zeitskalen begrenzt sind, wird ein vergröbertes Modell entwickelt damit die Selbstorganisation auf einem größeren Maßstab studiert werden kann. Da die Selbstorganisation an der Grenzfläche vonrnInteresse ist, wurden existierenden Vergröberungsmethoden erweitert, um nicht-gebundene Potentiale für inhomogene Systeme zu bestimmen. Die entwickelte Methode ist analog zur iterativen Boltzmann Inversion, bildet aber das Update für das Interaktionspotential basierend auf der radialen Verteilungsfunktion in einer Slab-Geometrie und den Breiten des Slabs und der Grenzfläche. Somit kann ein Kompromiss zwischen der lokalen Flüssigketsstruktur und den thermodynamischen Eigenschaften der Grenzfläche erreicht werden. Die neue Methode wurde für einen Wasser- und einen Methanol-Slab im Vakuum demonstriert, sowie für ein einzelnes Benzolmolekül an der Vakuum-Wasser Grenzfläche, eine Anwendung die von besonderer Bedeutung in der Biologie ist, in der oft das thermodynamische/Grenzflächenpolymerisations-Verhalten zusätzlich der strukturellen Eigenschaften des Systems erhalten werden müssen. Daraufrnbasierend wurde ein vergröbertes Modell über einen Fragment-Ansatz parametrisiert und die Affinität des Peptids zur Vakuum-Wasser Grenzfläche getestet. Obwohl die einzelnen Fragmente sowohl die Struktur als auch die Wahrscheinlichkeitsverteilungen an der Grenzfläche reproduzierten, diffundierte das Peptid als Ganzes von der Grenzfläche weg. Jedoch führte eine Reparametrisierung der nicht-gebundenen Wechselwirkungen für eines der Fragmente der Hauptkette in einem Trimer dazu, dass das Peptid an der Grenzfläche blieb. Dies deutet darauf hin, dass die Kettenkonnektivität eine wichtige Rolle im Verhalten des Petpids an der Grenzfläche spielt. Amphiphilic peptides, Pro-Glu-(Phe-Glu)n-Pro, Pro-Asp-(Phe-Asp)n-Pro, and Phe-Glu-(Phe-Glu)n-Phe, composed of n recurring sequences of alternating hydrophobic and hydrophilic amino acids can be designed such that they self-assemble into monolayers at the air-water interface. In biomimetic systems, these provide template matrices at the organic-aqueous interface to promote crystallization of hydroxyapatite, which can serve as a treatment for osteoporosis. In this work, computer simulations have been employed to investigate the structure and interactions which govern peptide self-assembly on the microscopic level. Atomistic molecular dynamics simulations of single peptide strands show that they readily align at the air-water interface and have the ability to fold into β-hairpins, even for fairly short peptide lengths (n = 2). Such rare events (i.e. conformational changes) require the use ofrnadvanced sampling techniques. Here, replica exchange molecular dynamics has been used to study the conformational preferences of different peptide sequences. Simulation results revealed that peptides with shorter acidic side-chains (Asp vs. Glu) exhibit more extended conformations than those with longer side-chains which could reach the proline termini. Furthermore, studies suggest that the proline termini (Pro vs. Phe) are necessary to preserve the 2D order within the monolayer aggregates, as has been observed experimentally. The peptide Pro-Asp-(Phe-Asp)n-Pro, which contains both of these features, shows the most ordered assembly, only a small twist in the backbone, and is able to stabilize the formed aggregates via hydrogen-bonding between acidic side-chains, making it the most suitable candidate for self-assembly. This hasrnalso been supported by assessing the stability of pre-assembled peptide aggregates as well as their tendency to self-assemble from initially disordered configurations. As atomistic simulations are limited to small system sizes and relatively short simulation times, a coarse-grained model is developed to be able to study the self-assembly on a larger scale. Since self-assembly at the interface is of interest, existing coarse-graining (CG) methodology has been expanded to determine non-bonded potentials for inhomogeneous systems. Therndeveloped method is analogous to iterative Boltzmann inversion but constructs the update for the interaction potential based on the radial distribution function calculated in a slab geometry and the slab and interfacial widths, which allows a balance between the local liquid structure and the thermodynamic properties of the interface. The new method has been demonstrated for slabs of liquid water and methanol in vacuum, as well as a solute-solvent system of a single benzene molecule at the vacuum-water interface, which is of particular importance in biology, where the thermodynamic/interfacial behavior often needs to be included in addition to the structural properties of the system. Based on this, a CG model for the system was parametrized via a fragment-based approach and the peptide’s affinity for the air-water interface has been tested. Although its individual fragments reproduced both the structure as well as the probability distributions to stay at the interface, the peptide as a whole diffused into the bulk. However, a reparametrization of the non-bonded interaction for one of the backbone beads in a trimer lead the CG peptide to remain at the interface. This indicates that the chain’s connectivity plays an important role on the peptide’s behavior at the interface.
DDC:	540 Chemie 540 Chemistry and allied sciences
Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department:	FB 09 Chemie, Pharmazie u. Geowissensch.
Place:	Mainz
ROR:	https://ror.org/023b0x485
DOI:	http://doi.org/10.25358/openscience-4382
URN:	urn:nbn:de:hebis:77-33500
Version:	Original work
Publication type:	Dissertation
License:	In Copyright
Information on rights of use:	https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
Extent:	124 S.
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