Authors:	Scheer, Florian
Title:	Untersuchung der Pharmakokinetik von Ciprofloxacin und Piperacillin bei Intensivpatienten mit kontinuierlichen Hämodialyseverfahren
Online publication date:	9-Jan-2013
Year of first publication:	2013
Language:	german
Abstract:	Infektionen zählen bei hämodialysepflichtigen Intensivpatienten zu den häufigsten Todesursachen. Um die Wirksamkeit und Sicherheit der Antibiotikatherapie zu verbessern, müssen verschiedene Faktoren, zum Beispiel die Pharmakodynamik und Pharmakokinetik des Antibiotikums, die Art des Hämodialyseverfahrens, die Art des Dialysefilters und der Zustand des Patienten berücksichtigt werden. Im Rahmen einer klinischen Studie wurde die antibiotische Wirkung von Piperacillin und Ciprofloxacin bei kontinuierlichen Hämodialyseverfahren mittels pharmakokinetischer Methoden bestimmt.Für die klinische Studie wurde eine HPLC-Methode mit kombinierter Festphasenextraktion (SPE) entwickelt und nach den Grenzwerten der EMA Guideline on Bioanalytical Method Validation validiert. Die Methode erwies sich für die gleichzeitige Bestimmung von Piperacillin und Ciprofloxacin in Plasma- und Dialysatproben als valide und zuverlässig. Die ermittelten Konzentrationen der beiden Antibiotika wurden für die Berechnung der pharmakokinetischen Parameter verwendet.In der klinischen Studie wurden bei 24 Intensivpatienten mit kontinuierlicher venovenöser Hämodialyse (CVVHD) bzw. kontinuierlicher venovenöser Hämodiafiltration (CVVHDF), bei denen Piperacillin/Tazobactam, Ciprofloxacin oder eine Kombination dieser Antibiotika indiziert war, die Antibiotikakonzentrationen im Plasma und Dialysat im Steady State gemessen. Unmittelbar vor einer Antibiotikainfusion (0 min) wurde ein Volumen von sechs Milliliter Blut entnommen. Weitere Blutentnahmen erfolgten 30 Minuten nach der Infusion sowie nach 1, 2, 3, 4, 8, 12 und 24 Stunden. Sobald ein Filtratbeutel ausgetauscht wurde, wurden parallel zu den Blutproben Dialysatproben entnommen. Die Konzentrationen von Piperacillin und Ciprofloxacin wurden nach der Festphasenextraktion aus den Plasmaproben mit der validierten HPLC-Methode innerhalb von 15 Minuten zuverlässig bestimmt. Neben den gemessenen Plasmakonzentrationen (Cmax, Cmin) wurden pharmakokinetische Parameter wie t0,5, VdSS, AUC, Cltot, ClCRRT und Clextrarenal berechnet. Für Piperacillin wurde untersucht, ob die Plasmaspiegel der Patienten für das gesamte Dosierungsintervall oberhalb der geforderten vierfachen MHK von 64 mg/l liegen. Für Ciprofloxacin wurde untersucht, ob die aus gemessenen Plasmaspiegeln berechnete AUC den Quotienten aus AUC und MHK (=AUIC) ≥ 125 h erfüllt.Bei zehn der 21 mit Piperacillin behandelten Patienten lagen die Plasmaspiegel unterhalb der angestrebten Konzentration von 64 mg/l für das gesamte Dosierungsintervall. Das Patientenkollektiv wies eine große interindividuelle Variabilität auf. Mit einer Wahrscheinlichkeit von 95 % waren 26 - 70 % der Patienten unterdosiert. In der Gruppe der mit Ciprofloxacin behandelten Patienten wurde die angestrebte AUIC von 125 h nur bei neun der 20 Patienten erreicht. Mit einer Wahrscheinlichkeit von 95 % waren 29 - 76 % der Patienten unterdosiert. Die kontinuierlichen Nierenersatzverfahren hatten nur einen geringen Anteil an der totalen Clearance der untersuchten Antibiotika. Während die Clearance des kontinuierlichen Nierenersatzverfahren bei Piperacillin für ein Drittel der Arzneistoffelimination verantwortlich war, trug diese im Fall von Ciprofloxacin lediglich zu 16 % zur Arzneistoffelimination bei.Die Dosierung von Piperacillin/Tazobactam bzw. Ciprofloxacin sollte bei kritisch kranken Intensivpatienten mit kontinuierlicher Hämodialyse mindestens 4 mal 4/0,5 g pro Tag bzw. 2 mal 400 mg pro Tag betragen. Diese Empfehlungen sind insbesondere für die verwendeten Dialyseverfahren und -bedingungen zutreffend. Zur weiteren Optimierung der Antibiotikatherapie ist ein Therapeutisches Drug Monitoring empfehlenswert. Critically ill patients on intensive care units are often suffering from sepsis and multiorgan failure causing a high mortality rate. In the presence of acute renal failure (ARF) survival can be improved by continuous renal replacement therapy (CRRT). Continuous venovenous hemodialysis (CVVHD) and continuous venovenous hemodiafiltration (CVVHDF) are as effective in detoxification as conventional hemodialysis and goes along with a higher cardiovascular tolerability. However these procedures are known to be associated with underdosing of the antibiotic drug therapy. The aim of this study was to investigate the efficacy and safety of antibiotic treatment, especially piperacillin/tazobactam and ciprofloxacin in patients undergoing CRRT. Therefore a HPLC method combined with solid phase extraction was developed and validated according to the EMA guideline on bioanalytical method validation. The method proved to be valid and efficient for the simultaneous analysis of piperacillin and ciprofloxacin in serum and dialysate samples. The resulting concentrations were used to calculate the pharmacokinetic parameters of both antibiotics. In a single-centre, prospective, open-label study a total of 24 patients with ARF treated with CVVHD or CVVHDF were enrolled in the clinical trial. CRRT was performed using a high-flux dialyzer (polysulphone, 1,8 m²). Blood flow was kept between 100-150 ml/min and dialysis flow between 2-2,4 l/h. In CVVHDF the substituate flow was kept between 700-800 ml/h. The ultrafiltrate flow varied depending on the renal function. Plasma and dialysate concentrations of piperacillin and ciprofloxacin were measured in the steady state treatment phase. Blood samples were collected immediately before and after administration of the antibiotic and up to a 24 hour interval. Dialysate samples were collected when filtrate bags were exchanged during this interval. Serum concentrations (Cmax, Cmin) of piperacillin and ciprofloxacin were analyzed and pharmacokinetic parameters, i.e. t0,5, VdSS, AUC, Cltot, ClCRRT and Clextrarenal were calculated. Optimum exposure to piperacillin is to be expected when serum concentrations are maintained 4-5 times higher than the minimal inhibitory concentration (MIC), i.e. above 64 mg/l. Optimum exposure to ciprofloxacin is given when the ratio (AUIC) of the area under the curve (AUC) and MIC is ≥125 h. In addition the Cmax/MIC ratio should amount to ≥10. For 10 of 21 patients treated with piperacillin plasma concentrations lower than 64mg/l were determined. Thereby 26-70 % (probability 95 %) of the patients were underdosed and the exposure to piperacillin was too low. Only in 9 of 20 patients treated with ciprofloxacin the calculated AUIC averaged to ≥125 h and the Cmax/MIC ratio to ≥10. Thereby 29-76 % of patients treated with ciprofloxacin were underdosed (probability 95 %). With regard to the total body clearance 29 % of piperacillin and 16 % of ciprofloxacin were eliminated by CRRT. Despite the moderate rate of ClCRRT the exposure of the patients to piperacillin and ciprofloxacin revealed to be inadequate.In critically ill patients undergoing CRRT for piperacillin/tazobactam increased doses of 4/0,5 g four times per day and for ciprofloxacin doses of 400 mg twice per day are recommendable. Therapeutic drug monitoring of antibiotic therapy would be optimal for the critical ill patients undergoing CRRT.
DDC:	500 Naturwissenschaften 500 Natural sciences and mathematics
Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department:	FB 09 Chemie, Pharmazie u. Geowissensch.
Place:	Mainz
ROR:	https://ror.org/023b0x485
DOI:	http://doi.org/10.25358/openscience-4361
URN:	urn:nbn:de:hebis:77-33214
Version:	Original work
Publication type:	Dissertation
License:	In Copyright
Information on rights of use:	https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
Extent:	165 S.
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