Authors:	Becker, Marc
Title:	Der Transkriptionsfaktor NFATc2 ist essentiell für die Funktion von Mastzellen in vivo
Online publication date:	21-Apr-2009
Year of first publication:	2009
Language:	german
Abstract:	Neueste Arbeiten zeigen, dass Mastzellen wichtige Funktionen innerhalb des angeborenen und erworbenen Immunsystems ausüben. Von zentraler Bedeutung ist hierbei die Fähigkeit der Mastzelle, auf IgE-unabhängige Signale zu reagieren und ein breites Spektrum an Cytokinen und Chemokinen zu produzieren. Transkriptionsfaktoren der NFAT-Familie sind wichtige Regulatoren der Immunhomöostase und Cytokinproduktion. In Mausmodellen führt die Defizienz des NFATc2 zu überschießenden Immunreaktionen, was ursächlich auf die Hyperreaktivität NFATc2-defizienter T-Zellen zurückgeführt wird. Demgegenüber zeigten unsere eigenen in vitro durchgeführten Arbeiten, dass die Produktion wichtiger entzündungsfördernder Cytokine in Mastzellen abhängig ist von NFATc2. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Bedeutung von NFATc2 in einem Mastzell- abhängigen Modell der transkutanen Immunisierung mit einem TLR7-Liganden als Adjuvans zu untersuchen. Experimente an NFATc2-defizienten Mäusen ergaben zunächst, dass die Schlüsselprozesse Entzündung, Auswanderung antigenpräsen-tierender Zellen, Lymphknotenhypertrophie sowie Expansion und Funktion spezifischer T-Zellen in Abwesenheit des Transkriptionsfaktors NFATc2 extrem beeinträchtigt sind. Dieser experimentell induzierte Phänotyp gleicht somit dem mastzellloser Mäuse in dieser Immunisierungsstudie. Rekonstitutionsexperimente erlaubten es, in vitro generierte Mastzellen aus NFATc2-defizienten und NFATc2-kompetenten Spendern in mastzelllose Mäuse zu transferieren und deren Reaktivität in dem angewandten TLR7-abhängigen Entzündungsmodell in vivo zu vergleichen. Hierbei zeigte sich, dass die in NFATc2-defizienten Mäusen nach transkutaner Immunisierung zu beobachtenden Beeinträchtigungen gänzlich auf die Abwesenheit des NFATc2 in Mastzellen zurückzuführen sind. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zeigen somit, dass der Transkriptionsfaktor NFATc2 für die Funktion der Mastzelle in vivo eine bedeutsame Rolle spielt. Dies betrifft sowohl Reaktionen des angeborenen als auch des erworbenen Immunsystems. Darüber hinaus könnte NFATc2 ein wichtiges Ziel bei therapeutischen Maßnahmen gegen mastzellabhängige Krankheiten darstellen. In recent years it has been shown that mast cells can play pivotal roles in innate and adaptive immunity. Hence, the ability of mast cells to be activated through IgE-independent signals and to produce a large spectrum of cytokines and chemokines is of central importance. Transcription factors of the NFAT family participate in the maintenance of immune homeostasis and production of cytokines. It has been shown that NFATc2-deficiency in mice leads to enhanced immune responses which are most likely due to the hyperreactivity of NFATc2-deficient T cells. In contrast, our previous work in vitro indicated that the production of important inflammatory cytokines in mast cells is dependent on NFATc2. The aim of this work was to determine the importance of NFATc2 in a murine mast cell-dependent model of trancutaneous immunization with a TLR7-ligand as adjuvant. Treatment of NFATc2-deficient mice revealed that crucial events like inflammation, emigration of Langerhans cells, lymph node hypertrophy as well as the development of specific T cells are severely impaired compared to wild-type animals. In this study the resulting phenotype is comparable to that induced in mast cell-deficient mice. In reconstitution experiments using mast cells derived from either wild type or NFATc2-deficient mice one can compare the reactivity of mast cells in this TLR7-mediated inflammatory model. Detailed analyses revealed that the impaired inflammatory response as well as the reduced T cell response after transcutaneous immunization in NFATc2-deficient mice is due to the lack of NFATc2 in mast cells. Thus, the results demonstrate that the transcription factor NFATc2 is an important factor controlling mast cell accessory function in vivo in both innate and adaptive immunity. Consequently, NFATc2 appears to be an important target for therapeutic intervention in mast cell-mediated diseases.
DDC:	570 Biowissenschaften 570 Life sciences
Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department:	FB 10 Biologie
Place:	Mainz
ROR:	https://ror.org/023b0x485
DOI:	http://doi.org/10.25358/openscience-4326
URN:	urn:nbn:de:hebis:77-19749
Version:	Original work
Publication type:	Dissertation
License:	In Copyright
Information on rights of use:	https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
Appears in collections:	JGU-Publikationen