Authors:	Kahlen, Jens
Title:	Development of models and methods to simulate peptide-assisted nucleation and growth of calcium-minerals
Online publication date:	14-Aug-2014
Year of first publication:	2014
Language:	english
Abstract:	In den vergangenen Jahren wurden einige bislang unbekannte Phänomene experimentell beobachtet, wie etwa die Existenz unterschiedlicher Prä-Nukleations-Strukturen. Diese haben zu einem neuen Verständnis von Prozessen, die auf molekularer Ebene während der Nukleation und dem Wachstum von Kristallen auftreten, beigetragen. Die Auswirkungen solcher Prä-Nukleations-Strukturen auf den Prozess der Biomineralisation sind noch nicht hinreichend verstanden. Die Mechanismen, mittels derer biomolekulare Modifikatoren, wie Peptide, mit Prä-Nukleations-Strukturen interagieren und somit den Nukleationsprozess von Mineralen beeinflussen könnten, sind vielfältig. Molekulare Simulationen sind zur Analyse der Formation von Prä-Nukleations-Strukturen in Anwesenheit von Modifikatoren gut geeignet. Die vorliegende Arbeit beschreibt einen Ansatz zur Analyse der Interaktion von Peptiden mit den in Lösung befindlichen Bestandteilen der entstehenden Kristalle mit Hilfe von Molekular-Dynamik Simulationen.rnUm informative Simulationen zu ermöglichen, wurde in einem ersten Schritt die Qualität bestehender Kraftfelder im Hinblick auf die Beschreibung von mit Calciumionen interagierenden Oligoglutamaten in wässrigen Lösungen untersucht. Es zeigte sich, dass große Unstimmigkeiten zwischen etablierten Kraftfeldern bestehen, und dass keines der untersuchten Kraftfelder eine realistische Beschreibung der Ionen-Paarung dieser komplexen Ionen widerspiegelte. Daher wurde eine Strategie zur Optimierung bestehender biomolekularer Kraftfelder in dieser Hinsicht entwickelt. Relativ geringe Veränderungen der auf die Ionenâ Peptid van-der-Waals-Wechselwirkungen bezogenen Parameter reichten aus, um ein verlässliches Modell für das untersuchte System zu erzielen. rnDas umfassende Sampling des Phasenraumes der Systeme stellt aufgrund der zahlreichen Freiheitsgrade und der starken Interaktionen zwischen Calciumionen und Glutamat in Lösung eine besondere Herausforderung dar. Daher wurde die Methode der Biasing Potential Replica Exchange Molekular-Dynamik Simulationen im Hinblick auf das Sampling von Oligoglutamaten justiert und es erfolgte die Simulation von Peptiden verschiedener Kettenlängen in Anwesenheit von Calciumionen. Mit Hilfe der Sketch-Map Analyse konnten im Rahmen der Simulationen zahlreiche stabile Ionen-Peptid-Komplexe identifiziert werden, welche die Formation von Prä-Nukleations-Strukturen beeinflussen könnten. Abhängig von der Kettenlänge des Peptids weisen diese Komplexe charakteristische Abstände zwischen den Calciumionen auf. Diese ähneln einigen Abständen zwischen den Calciumionen in jenen Phasen von Calcium-Oxalat Kristallen, die in Anwesenheit von Oligoglutamaten gewachsen sind. Die Analogie der Abstände zwischen Calciumionen in gelösten Ionen-Peptid-Komplexen und in Calcium-Oxalat Kristallen könnte auf die Bedeutung von Ionen-Peptid-Komplexen im Prozess der Nukleation und des Wachstums von Biomineralen hindeuten und stellt einen möglichen Erklärungsansatz für die Fähigkeit von Oligoglutamaten zur Beeinflussung der Phase des sich formierenden Kristalls dar, die experimentell beobachtet wurde. In the past years, several so far unknown phenomena - such as the existence of different pre-nucleation structures - have been observed experimentally, and have generated a new understanding of the processes that occur at the molecular scale during nucleation and growth of crystals. The implications that pre-nucleation structures might have in the process of biomineralisation are not yet well-understood. The mechanisms, by which biomolecular modifiers such as peptides might interact with pre-nucleation structures and thus influence the nucleation process of minerals, are numerous. Molecular simulations are well suited for the analysis of the formation of pre-nucleation structures in the presence of modifiers. This thesis presents an approach to study the interactions of peptides with the solvated constituents of the forming crystals by means of Molecular Dynamics simulations. rnAs a first step towards informative simulations, the quality of existing forcefields with respect to the description of oligoglutamates interacting with calcium ions in aqueous solution was tested. It was found that large discrepancies between well-established forcefields exist, and that non of the tested forcefields gave a realistic description of the ion-pairing of these complex ions. Therefore, a strategy to optimise existing biomolecular forcefields in this respect was developed and it was found that relatively small changes in the parameters of the ionâ peptide van-der-Waals interactions were sufficient to obtain a reliable model for the system of interest.rnThe comprehensive sampling of the phase space of the systems is particularly challenging due to the large number of degrees of freedom and the strong interactions between calcium ions and glutamate in solution. The Biasing Potential Replica Exchange Molecular Dynamics method was therefore adapted to the enhanced sampling of oligoglutamates, and peptides of different chain lengths were simulated in the presence of calcium ions. With the help of the sketch-map analysis method numerous stable ionâ peptide clusters, which might affect the formation of pre-nucleation structures, were identified from these simulations. Depending on the chain length of the peptide, these clusters exhibit characteristic distances between the calcium ions. These distances resemble some of the distances between calcium ions in those phases of calcium oxalate crystals, which are grown in the presence of oligoglutamates. The analogy of distances between calcium ions in solvated ionâ peptide clusters and in calcium oxalate crystals might be interpreted as an indication for the importance of ionâ peptide clusters in the nucleation and growth of biominerals and it is a possible explanation for the ability of oligoglutamates to influence the phase of the forming crystals, as it has been observed in experiments.
DDC:	540 Chemie 540 Chemistry and allied sciences
Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department:	MaxPlanck GraduateCenter
Place:	Mainz
ROR:	https://ror.org/023b0x485
DOI:	http://doi.org/10.25358/openscience-4282
URN:	urn:nbn:de:hebis:77-37862
Version:	Original work
Publication type:	Dissertation
License:	In Copyright
Information on rights of use:	https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
Extent:	153 S.
Appears in collections:	JGU-Publikationen