Authors:	Selak, Kerstin
Title:	Untersuchung zellulärer Funktionen von SIRT6 in der Leber und seiner Rolle in tumorrelevanten Prozessen anhand verschiedener Knockout-Modelle
Online publication date:	20-Jan-2016
Year of first publication:	2016
Language:	german
Abstract:	Sirtuin 6 (SIRT6) ist ein Mitglied der Familie der Sirtuine, die eine Rolle in Prozessen der Genomstabilität, Genexpression, Stoffwechselregulation, Inflammation, Differenzierung, Alterung und Langlebigkeit spielen. Der Verlust von SIRT6 in Mäusen führt zu einem degenerativen Phänotyp mit stark verminderter Lebensdauer. In dieser Arbeit wurden anhand zweier Knockout-Mausmodelle mit globalem bzw. hepatozytenspezifischem Verlust von SIRT6 vorrangig die Auswirkungen seiner Defizienz in der Leber untersucht. SIRT6-defiziente Hepatozyten zeigten eine Verschiebung im Zellstoffwechsel hin zur aeroben Glykolyse und gesteigerten Lipidsynthese. Eine Genexpressionsanalyse wies ein stark verändertes Transkriptom auf; neben hunderten weiterer Gene zeigten Faktoren der zellulären Uhr und einige im Hepatozellulären Karzinom als Tumormarker beschriebene Faktoren eine veränderte Expression. Auf Ebene des Epigenoms zeigte sich eine Verminderung der globalen DNA-Methylierung und Veränderungen im Acetylierungsmuster des Histons H3. In humanen Tumorgeweben sowie in humanen Hepatomzelllinien zeigte sich im Vergleich zu normalen primären Hepatozyten eine verminderte Expression von SIRT6. Re-Expression von SIRT6 in HepG2 Zellen führte zu einer Sensitivierung gegenüber CD95-vermittelter und Chemotherapie-induzierter Apoptose. Die Veränderungen zellulärer Prozesse in Abwesenheit von SIRT6 können die maligne Transformation fördern, SIRT6 kann daher als Tumorsuppressor eingestuft werden. Die Identifikation von einhundert physiologischen Interaktionspartnern von SIRT6 in primären humanen Hepatozyten kann zukünftig zur weiteren Charakterisierung seiner Interaktionsnetzwerke beitragen. Sirtuin 6 (SIRT6) is a member of the sirtuin family, proteins which play roles in processes such as genome stability, gene expression, metabolism, inflammation, differentiation, aging and longevity. Loss of SIRT6 in mice leads to a degenerative phenotype with shortened lifespan. In this study, two knockout mouse models of global or hepatocyte-specific loss of SIRT6 were used to primarily investigate the effects of its deficiency in the liver. SIRT6-deficient hepatocytes showed a shift in cell metabolism towards aerobic glycolysis and increased lipid synthesis. Gene expression analysis revealed a strongly altered transcriptome; in addition to hundreds of other genes, factors of the cellular clock and factors described as tumor markers in hepatocellular carcinoma displayed altered expression. In the epigenome, a decrease of global DNA methylation and changes in acetylation patterns of histone H3 were observed. Human tumor tissues and hepatoma cell lines showed decreased expression of SIRT6 compared to normal primary hepatocytes. Re-expression of SIRT6 in HepG2 cells resulted in a sensitization towards CD95-mediated and chemotherapy-induced apoptosis. Changes in cellular processes due to the absence of SIRT6 may promote malignant transformation, SIRT6 may therefore be classified as a tumor suppressor. The identification of one hundred physiological interaction partners of SIRT6 in primary human hepatocytes may contribute to further characterization of its interaction networks.
DDC:	570 Biowissenschaften 570 Life sciences
Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department:	FB 10 Biologie FB 04 Medizin
Place:	Mainz
ROR:	https://ror.org/023b0x485
DOI:	http://doi.org/10.25358/openscience-4211
URN:	urn:nbn:de:hebis:77-diss-1000000577
Version:	Original work
Publication type:	Dissertation
License:	In Copyright
Information on rights of use:	https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
Extent:	VIII, 201 Seiten
Appears in collections:	JGU-Publikationen