Untersuchung zellulärer Funktionen von SIRT6 in der Leber und seiner Rolle in tumorrelevanten Prozessen anhand verschiedener Knockout-Modelle
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Sirtuin 6 (SIRT6) ist ein Mitglied der Familie der Sirtuine, die eine Rolle in Prozessen der Genomstabilität, Genexpression, Stoffwechselregulation, Inflammation, Differenzierung, Alterung und Langlebigkeit spielen. Der Verlust von SIRT6 in Mäusen führt zu einem degenerativen Phänotyp mit stark verminderter Lebensdauer. In dieser Arbeit wurden anhand zweier Knockout-Mausmodelle mit globalem bzw. hepatozytenspezifischem Verlust von SIRT6 vorrangig die Auswirkungen seiner Defizienz in der Leber untersucht. SIRT6-defiziente Hepatozyten zeigten eine Verschiebung im Zellstoffwechsel hin zur aeroben Glykolyse und gesteigerten Lipidsynthese. Eine Genexpressionsanalyse wies ein stark verändertes Transkriptom auf; neben hunderten weiterer Gene zeigten Faktoren der zellulären Uhr und einige im Hepatozellulären Karzinom als Tumormarker beschriebene Faktoren eine veränderte Expression. Auf Ebene des Epigenoms zeigte sich eine Verminderung der globalen DNA-Methylierung und Veränderungen im Acetylierungsmuster des Histons H3. In humanen Tumorgeweben sowie in humanen Hepatomzelllinien zeigte sich im Vergleich zu normalen primären Hepatozyten eine verminderte Expression von SIRT6. Re-Expression von SIRT6 in HepG2 Zellen führte zu einer Sensitivierung gegenüber CD95-vermittelter und Chemotherapie-induzierter Apoptose. Die Veränderungen zellulärer Prozesse in Abwesenheit von SIRT6 können die maligne Transformation fördern, SIRT6 kann daher als Tumorsuppressor eingestuft werden. Die Identifikation von einhundert physiologischen Interaktionspartnern von SIRT6 in primären humanen Hepatozyten kann zukünftig zur weiteren Charakterisierung seiner Interaktionsnetzwerke beitragen.