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Authors: Maass, Thorsten
Title: Analyse der konditionell-induzierten Überexpression von Smad7 in epithelialen Geweben der adulten Maus
Online publication date: 28-Nov-2006
Language: german
Abstract: Smad7 ist eine inhibitorische Komponente der TGF-β- bzw. Activin-Signalweiterleitung und erfüllt eine wichtige Aufgabe bei deren Regulation. So führt eine konstitutive Überexpression von Smad7 in epithelialen Geweben zum Auftreten verschiedener Phänotypen, wie embryonaler bzw. perinataler Letalität, Hyperproliferation der Epidermis und Thymusatrophie. Auch die Entwicklung der T-Zellen im Thymus und epithelialer Anhangsgebilde wie z.B. von Haaren und Zähnen wird dadurch beeinträchtigt. In dieser Arbeit sollte nun in der adulten Maus der Effekt einer Überexpression von Smad7 in epithelialen Geweben untersucht werden. Zu diesem Zweck wurde ein, auf dem Cre/loxP-Prinzip beruhendes Transgensystem verwendet (K5-Smad7-tg und K14-creERT2), welches eine konditionell-induzierte Überexpression von Smad7 in epithelialen Zellen der adulten Maus erlaubte. Die so gezüchteten doppeltransgenen Tiere wiesen keine signifikanten Veränderungen gegenüber ihren wildtyp bzw. einfachtransgenen Geschwistertieren auf. Die Überexpression von Smad7 in epithelialen Geweben der adulten Maus zu einem Auftreten verschiedenster veränderter Phänotypen der Haut und deren Anhänge, sowie der Schneidezähne. Bei diesen Tieren konnte auch ein signifikanter Körpergewichtsverlust und eine Erhöhung der Mortalitätsrate beobachtet werden, welche sich im Verlauf nach erfolgter Rekombination einstellte. Weitere Analysen zeigten signifikante Veränderungen in der Haut und im Thymus. So konnte in der Haut eine Erhöhung der Proliferationsrate epidermaler Zellen, eine reduzierte Expression von Smad3 und im Thymus Veränderungen in der Gesamtzahl der lebenden T-Zellen und deren Differenzierung beobachtete werden. Mit dieser Arbeit konnte gezeigt werden, daß die Hemmung der Signalweiterleitung der TGF-β-Superfamilie, speziell von TGF-β und Activin, zu verschiedenen morphogenetischen Defekten der Haut und deren Anhänge, der Zähne und der T-Zellentwicklung im Thymus führt.
Smad7 is an inhibitory component of TGF-β and activin signaling and fulfills an important role in regulating these signaling pathways. In a previous study, constitutive overexpression of Smad7 in epithelial tissues elicited delayed and aberrant hair follicle morphogenesis, severe epithelial hyperplasia in the skin and other stratified epithelia and thymic atrophy. Embryonic and perinatal lethality prevented the generation of transgenic lines. In order to determine the effect of overexpression of Smad7 on the organogenesis of epidermal appendages, a vector system for conditional overexpression of the transgene under the control of bovine keratin 5 promoter with loxP flanked lacZ-reporter gene placed between promoter and smad7 cDNA was established. Expression pattern of the transgene could already be studied with the help of reporter gene analysis without the possible risk of developing a lethal phenotype associated with Smad7 overexpression. And depending upon the mouse model used for the induction of Cre-recombinase mediated excision of the reporter gene; onset of the Smad7 transgene could be controlled spatially and temporally. Double transgenic animals obtained after crossing the Smad7 transgenics with K14-creERT2 transgenic mice exhibited no significant phenotypic alterations in comparison to the wildtype or single transgenic littermates. Expression of the Smad7 transgene in adult mice induced by application of hydroxytamoxifen lead to severe defects of skin and its appendages as well incisors. Also, significant loss in body weight and increased mortality were observed. Increased proliferation in epidermal keratinocytes, reduced Smad3 expression and changes in thymic T cell differentiation and survival were observed. These findings indicate that inhibition of TGF-β superfamily signaling, most notably TGF-β and activin signaling leads to severe morphogenetic defects in skin and its appendages and teeth.
DDC: 570 Biowissenschaften
570 Life sciences
Institution: Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department: FB 10 Biologie
Place: Mainz
ROR: https://ror.org/023b0x485
DOI: http://doi.org/10.25358/openscience-4173
URN: urn:nbn:de:hebis:77-11857
Version: Original work
Publication type: Dissertation
License: In Copyright
Information on rights of use: https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
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