Authors:	Schöttle, Isabell Andrea
Title:	Sprühgetrocknete Polylaktid, Poly(laktid-co-glykolid) Mikropartikel zur Steuerung der Freisetzung aus pulmonalen Arzneiformen
Online publication date:	18-Oct-2006
Year of first publication:	2006
Language:	german
Abstract:	Zusammenfassung Die vorliegende Arbeit hat zum Ziel, pharmazeutisch-technologische Möglichkeiten der Retardierung bei ausgewählten Antiasthmatika zur pulmonalen Applikation anzuwenden. Dafür sollten Mikropartikel hergestellt und pharmazeutisch sowie biopharmazeutisch charakterisiert werden. Als Modellsubstanzen werden das Glukokortikoid Budesonid und das β2-Sympathomimetikum Salbutamol in Form seiner Base und seines Salzes verwendet. Die Auswahl erfolgt nach physikochemischen (Lipophilie, Molekulargewicht) und therapeutischen (Halbwertszeit der Wirkung, Applikationsfrequenz) Gesichtspunkten. Mikropartikel auf Polymerbasis ermöglichen eine kontrollierte Freigabe der Arzneistoffe über einen vorausbestimmten Zeitraum. Es erfolgt die Auswahl physiologisch unbedenklicher Hilfsstoffe ( Polylaktide R 202H/ Poly(laktid-co-glykolide) RG 502H, RG 752-S) mit unterschiedlichen Anteilen an Coglykolid sowie unterschiedlichen Molekulargewichten, die sich prinzipiell zur Verzögerung der Freisetzung eignen und sich bei der parenteralen Applikation bereits bewährt haben. Die Sprühtrocknung wird als geeignetes pharmazeutisch-technologisches Verfahren zur Präparation von Mikropartikeln im Teilchengrößenbereich von 1- 10 Mikrometern beschrieben, welche den Wirkstoff mit möglichst hoher Beladung verkapselt. Die sprühgetrockneten Pulver sollen pharmazeutisch physikochemisch mittels Rasterelektronenmikroskopie (Morphologie), Laserdiffraktometrie (Teilchengrößenverteilung), DSC und Röntgenpulverdiffraktometrie (thermisches Verhalten) und mittels Stickstoff-Tief-Temperatur Adsorptionsverfahren (spezifische Oberfläche) charakterisiert werden. Zusätzlich wird die Wirkstoffbeladung der sprühgetrockneten Polymer-Mikropartikel mittels HPLC ermittelt. Die biopharmazeutische Charakterisierung der sprühgetrockneten Pulver erfolgt über die in-vitro Freigabekinetik und die Stabilität der Mikropartikel. Zusätzlich werden Versuche an Zellkulturen und in-vivo Versuche an Mäusen durchgeführt, um die Effekte der sprühgetrockneten Mikropartikel und des Hilfsstoffs hinsichtlich der Freisetzungsretardierung zu testen. Bei den in-vivo Versuchen werden der Atemwegswiderstand und die Verlängerung der exspiratorischen Phase (penh) als Parameter für einen antiasthmatischen Effekt gewählt. Die Lungenlavage Flüssigkeit wird zusätzlich überprüft. Die Ergebnisse zeigen, dass es mit Hilfe der Sprühtrocknung möglich ist, Polymer-Mikropartikel herzustellen, die aufgrund ihrer Partikelgröße von d50 ≤ 5,8 µm fähig sind, die unteren Abschnitte der Lunge zu erreichen. Die Morphologie der Mikropartikel ist abhängig vom zu versprühenden Produkt. Thermodynamisch und röntgenpulverdiffraktometrisch betrachtet handelt es sich um amorphe Produkte, die aber über lange Zeit in diesem Zustand stabil sind. Die Wiederfindung der eingesetzten Arzneistoffmenge in den sprühgetrockneten Polymer-Mikropartikeln und die Freigabeversuche zur Charakterisierung der Retardierungseigenschaften der verwendeten Polymere ergeben, dass es mit Hilfe der Sprühtrocknung von Budesonid und Salbutamol mit den Polymeren möglich ist, retardierende Mikropartikel herzustellen. Die Wiederfindung von Budesonid und Salbutamol in den sprühgetrockneten Polymer-Mikropartikeln entspricht nahezu der eingesetzten Menge. Bei Salbutamolsulfat ist dies nicht der Fall. In Zellkulturversuchen der murinen Zellinie RAW 264.7 ergaben sich Hinweise darauf, dass bei Konzentrationen von 10-6 M und 10-8 M, die Downregulation der IL-6 Konzentration durch die Sprüheinbettung von 9,1 % Budesonid mit PLGA in stärkerem Ausmaß erfolgte, als bei unverkapseltem Budesonid. Zusätzlich wurden in-vivo Versuche mit intranasaler und intraperitonealer Gabe durchgeführt. Die Budesonid-Polymer Sprüheinbettung wurde mit unverkapseltem Budesonid vergleichen. Nach intraperitonealer Gabe hatte die Sprüheinbettung mit Budesonid die besten Effekte hinsichtlich der Unterdrückung des penh und des Atemwegswiderstands auch bei steigenden Metacholinkonzentrationen. Die Auswertung der Lungenlavage Flüssigkeit zeigt sehr deutlich die Downregulation der IL-6 Konzentration in der Lunge durch die Sprüheinbettung mit Budesonid. Zur Zeit werden Vorbereitungen getroffen, ein Gerät zu testen, das in der Lage ist, ein Mikrospray zu generieren, so dass eine intratracheale Verabreichung möglich wäre. Summary The aim of this thesis was to evaluate pharmaceutical technological methods for sustained release profiles with selected anti-asthmatic ingredients for pulmonary application. Therefore microparticles were manufactured and pharmaceutically, as well as biopharmaceutically, characterized. Budesonide and salbutamol as a base and as a sulfate salt were chosen as model compounds. Drug selection was based on physico-chemical (lipophilicity, molecular weight) and therapeutic (half time of effect, application frequency) properties. Polymeric microparticles allow controlled release of the active substance over a determined period of time. A selection of physiologically inert excipients (polylactide R 202H / polylactide-co-glycolide RG 502H and RG 752-S-PLGA) with varying amounts of co-glycolide as well as different molecular weights which have been characterized for sustained release and parenteral application was made. Spray-drying was chosen as an appropriate method to prepare microparticles in a particle size range of 1-10 µm that encapsulates the active substance with high loading efficiencies. The spray-dried powders were characterized physiochemically by scanning electron microscopy (morphology), laserdiffraction (particle size distribution), differential scanning calorimetry, x-ray-powder- diffraction (thermal behaviour) and by the nitrogen-low-temperature-adsoption-method (specific surface). Additionally the content (recovery) of the active substance in the spray-dried microparticles was measured by HPLC. The biopharmaceutical characterization of the spray-dried powder was analysed via in-vitro dissolution as well as the stability of the microparticles. Additionally, cell culture and in-vivo experiments with mice were performed to see the effects of the active and the excipients in terms of sustained release. In in-vivo experiments the airway resistance (RI) and the prolonged exspiratory phase (penh) were chosen as parameters for measuring an anti-asthmatic effect. Additionally, the broncho alveolar lavage (BAL) was determined. The results indicated that it is feasible to produce polymer-microparticles via spray-drying with d50 ≤ 5.8 µm, which is required to reach the deeper segments of the lungs. The morphology of the microparticles was dependent on the formulation. Thermodynamically and XRPD proven they were amorphous and stable over an extended period of time. Analysis of the content (recovery) as well as the dissolution experiments indicated that it is possible to produce sustained release microparticles via spray-drying with budesonide and salbutamol-base. Recovery of budesonide and salbutamol in the spray-dried microparticles was almost complete. This was not observed for salbutamol-sulfate. Cell-culture experiments with the RAW 264.7 cell line gave evidence to a more efficient down regulation of the IL-6 concentration by the spray-dried budesonide-PLGA (RG 502H) microparticles compared to the pure budesonide at concentrations of 10-6 and 10-8 M. In addition in-vivo experiments with intranasal (i.n.) and intraperitoneal (i.p.) routes of administration were performed. The spray-dried 9.1 % budesonide-PLGA microparticles were compared with the pure budesonide. After i.p. administration the spray-died polymer-microparticles with budesonide showed the most efficient effects in terms of down regulation of the penh and the airway resistance, even at increasing doses of metacholine. Analysis of the BAL indicated very obviously a down regulation of the IL-6 concentration in the lungs by the spray-dried budesonide-PLGA microparticles. Studies are in progress to test an apparatus which generates a microspray for an intratracheal route of application.
DDC:	500 Naturwissenschaften 500 Natural sciences and mathematics
Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department:	FB 09 Chemie, Pharmazie u. Geowissensch.
Place:	Mainz
ROR:	https://ror.org/023b0x485
DOI:	http://doi.org/10.25358/openscience-4160
URN:	urn:nbn:de:hebis:77-11617
Version:	Original work
Publication type:	Dissertation
License:	In Copyright
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