Authors:	Ohnsmann, Janina
Title:	Selektiv deblockierbare 2,6-Diamino-2,6-didesoxy-D-glucose-Scaffolds für die kombinatorische Synthese potentieller RNA-Liganden
Online publication date:	9-Oct-2006
Year of first publication:	2006
Language:	german
Abstract:	Aminoglydosid-Antibiotika wie Neomycin B oder Cyclopeptid- Antibiotike wie Viaomycin sind dafür bekannt, daß sie selektiv an RNA binden können. Diese Interaktionen beruhen sowohl auf elektrostatischen Wechselwirkungen als auch auf H-Brücken-Bindungen. Des weiteren ist die definierte räumliche Anordnung von Donor- und Akzeptor-Resten in den Strukturen der RNA-Liganden wichtig für die Affinität. Eine Möglichkeit natürliche RNA-Liganden zu imitieren ist der Einsatz polyfunktioneller Template wie zum Beispiel das 2,6-Diamino-2,6-didesoxy-D-glucose-Scaffold. Mit Hilfe dieser Scaffolds können dann verschiedene positv geladene Reste und Donatoren sowie Akzeptoren für H-Brücken-Bindungen oder auch Interkalatoren räumlich definiert präsentiert werden. Für die unabhängige Funktionalisierung einer jeden Position ist ein Satz orthogonal stabiler Schutzgruppen nötig, wobei eine Hydroxylguppe durch einen Anker ersetzt wird, der eine Anbindung des Scaffolds an einen polymeren Träger ermöglicht. Das neu entwickelte 2,6-Diamino-2,6-didesoxy-D-glucose-Scaffold ist das erste Monosaccharid-Templat, das in allen fünf Positionen mit orthogonal stabilen Schutzgruppen blockiert ist. Alle Positionen könne in beliebiger Reihenfolge selektiv deblockiert und anschließend derivatisiert werden. Das Scaffold kann mit Aminosäuren, Guanidinen oder Interkalatoren umgesetzt werden, um so natürlich vorkommende RNA-bindende Aminoglycoside oder Peptide zu imitieren. Aufbauend auf diesem Monosaccharid-Templat wurde eine Bibliothek von über 100 potentiellen RNA-Liganden synthetisiert, die im Rahmen des Sonderforschungsbereichs 579 (RNA-Liganden-Wechselwirkungen) in Zellassays auf ihre Fähigkeit zur Hemmung der Tat/TAR-Wechselwirkung untersucht wurden, wobei bis jetzt 9 Verbindungen mit einer hemmenden Wirkung im micromolaren Bereich gefunden wurden. Aminoglycoside antibiotics like neomycin or cyclic peptide-antibiotics like viomycin are known to bind to RNA in a selective manner. These interactions are governed by charge-charge-attractions as well as hydrogen bonds and a defined spatial orientation of donor and acceptor moieties in the RNA-ligand is crucial of its affinity. In order to mimic natural RNA-binders, sets of positively charged residues together with hydrogen bond donors and acceptors and/or intercalating groups can be arranged around a polyfunctional template such as 2,6-diamino-2,6-dideoxy-D-glucose. For an independent functionalization of each position an orthogonally stable set of protecting groups is required. One OH-protecting group is replaced by an anchor, through which the scaffold is linked to a polymeric support. The novel 2,6-diamino-2,6-dideoxy-D-glucose scaffold is the first monosaccharide template which carries the full set of five orthogonally stable protecting groups. All positions can be selectively derivatized in any order. Amino acids, guanidines or other functionalized monosaccharides can be introduced to mimic the naturally occurring RNA-binding aminoglycoside or peptide antibiotics. Based on this scaffold library with more than 100 compounds has been synthesized. The binding ability of these compounds to RNA is investigated in a cell-assay within the scope of the Sonderforschungsbereich 579 for RNA-Ligand-Interactions. Up to now 9 compounds could be found that show an ability to inhibit the Tat/TAR-interaction in a micro molar range.
DDC:	540 Chemie 540 Chemistry and allied sciences
Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department:	FB 09 Chemie, Pharmazie u. Geowissensch.
Place:	Mainz
ROR:	https://ror.org/023b0x485
DOI:	http://doi.org/10.25358/openscience-4150
URN:	urn:nbn:de:hebis:77-11517
Version:	Original work
Publication type:	Dissertation
License:	In Copyright
Information on rights of use:	https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
Appears in collections:	JGU-Publikationen