Synthese von clickbaren Saccharid-Strukturen für die Targetierung von dendritischen Zellen
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"Synthese von clickbaren Saccharid-Strukturen für die Targetierung von dendritischen Zellen"
Ziel dieser vorliegenden Arbeit war es im Rahmen des Sonderforschungsbereichs 1066 mit dem Titel: „Nanodimensionale Therapeutika auf Polymerbasis“ verschiedene Targetstrukturen herzustellen. Der SFB beschäftigt sich im Allgemeinen mit der Herstellung von nanodimensionalen Therapeutika, welche gegen das maligne Melanom wirken sollen. Das maligne Melanom eignet sich als Modell, da es ein besonders bösartiger, aber auch immunogener Tumor ist. Die Nanopartikel sollen auch als Transportsystem dienen können, um etwa Wirkstoffe oder mRNA transportieren zu können. Sie können aus unterschiedlichen Materialen aufgebaut sein, z.B. aus Kohlenhydraten, Methacrylaten oder Polysarkosinen und wurden von verschiedenen Arbeitskreisen an der Universität Mainz sowie am Max-Planck-Institut für Polymerforschung Mainz hergestellt.
Die Oberfläche der Polymerpartikel sollte mit verschiedenen Targetstrukturen funktionalisiert werden, z.B. Oligosacchariden oder Glycomimetika. Saccharidische Strukturen sind häufig an Zell-Zell-Interaktionen beteiligt und eignen sich daher für die gezielte Ansteuerung von verschiedenen Zelltypen. Die in dieser Arbeit behandelten Strukturen sollen eine spezifische Zellaufnahme der Partikelsysteme durch eine gezielte Anbindung an den DC-SIGN-Rezeptor bewirken. Dieser Rezeptor ist auf humanen dendritischen Zellen zu finden und erfüllt mehrere Funktionen. Unter anderem ist er am Prozess der spezifischen Immunantwort beteiligt. Der Rezeptor besitzt vier Kohlenhydrat-bindende Domänen, die vor allem D-Mannose und L-Fucose enthaltende Oligosaccharide anbinden können. Eine Targetierung von dendritischen Zellen kann eine entzündungsfördernde Immunantwort erzeugen und somit das körpereigene Immunsystem beim Kampf gegen die Krankheit Krebs mit aktivieren.
Die Entwicklung eines solchen nanodimensionalen Transportsystems hat viele Vorteile gegenüber den konventionellen Behandlungsmethoden gegen Krebs. So sollen Nebenwirkungen wesentlich reduziert werden, indem nicht alle Zellen des Körpers betroffen werden, wie es häufig bei zytostatisch wirkenden Medikamenten der Fall ist. Außerdem sollen sehr frühe Stadien von Metastasen, die noch aus wenigen Zellen bestehen und durch aktuelle Diagnostiken nicht erkennbar sind, mitbekämpft werden.
Im Rahmen dieser Arbeit wurden mehrere verschiedene saccharidischen Strukturen, vor allem auf Basis von D-Mannose, D-Galactose und L-Fucose synthetisiert. Einige der saccharidischen Strukturen wurden auf der Oberfläche von verschiedenen Partikelsystemen auf ihre Fähigkeit geprüft, gezielt dendritische Zellen anzusteuern. Dabei werden sie jeweils mit nicht funktionalisierten Partikeln verglichen.
Erste Zellaufnahmeexperimente an dendritischen Zellen in Kooperation mit dem Max-Planck-Institut für Polymerforschung Mainz und dem Institut für Kernchemie an der Universität Mainz zeigten, dass eine Oberflächenmodifikation von Nanopartikeln mit saccharidischen Strukturen zu einer verstärkten Zellaufnahme führen. Das Ziel des aktiven Zelltargeting muss allerdings in weiteren Experimenten noch verifiziert werden.