Please use this identifier to cite or link to this item: http://doi.org/10.25358/openscience-4117
Authors: Langhanki, Jens
Title: Synthese von clickbaren Saccharid-Strukturen für die Targetierung von dendritischen Zellen
Online publication date: 10-Jan-2018
Year of first publication: 2018
Language: german
Abstract: "Synthese von clickbaren Saccharid-Strukturen für die Targetierung von dendritischen Zellen" Ziel dieser vorliegenden Arbeit war es im Rahmen des Sonderforschungsbereichs 1066 mit dem Titel: „Nanodimensionale Therapeutika auf Polymerbasis“ verschiedene Targetstrukturen herzustellen. Der SFB beschäftigt sich im Allgemeinen mit der Herstellung von nanodimensionalen Therapeutika, welche gegen das maligne Melanom wirken sollen. Das maligne Melanom eignet sich als Modell, da es ein besonders bösartiger, aber auch immunogener Tumor ist. Die Nanopartikel sollen auch als Transportsystem dienen können, um etwa Wirkstoffe oder mRNA transportieren zu können. Sie können aus unterschiedlichen Materialen aufgebaut sein, z.B. aus Kohlenhydraten, Methacrylaten oder Polysarkosinen und wurden von verschiedenen Arbeitskreisen an der Universität Mainz sowie am Max-Planck-Institut für Polymerforschung Mainz hergestellt. Die Oberfläche der Polymerpartikel sollte mit verschiedenen Targetstrukturen funktionalisiert werden, z.B. Oligosacchariden oder Glycomimetika. Saccharidische Strukturen sind häufig an Zell-Zell-Interaktionen beteiligt und eignen sich daher für die gezielte Ansteuerung von verschiedenen Zelltypen. Die in dieser Arbeit behandelten Strukturen sollen eine spezifische Zellaufnahme der Partikelsysteme durch eine gezielte Anbindung an den DC-SIGN-Rezeptor bewirken. Dieser Rezeptor ist auf humanen dendritischen Zellen zu finden und erfüllt mehrere Funktionen. Unter anderem ist er am Prozess der spezifischen Immunantwort beteiligt. Der Rezeptor besitzt vier Kohlenhydrat-bindende Domänen, die vor allem D-Mannose und L-Fucose enthaltende Oligosaccharide anbinden können. Eine Targetierung von dendritischen Zellen kann eine entzündungsfördernde Immunantwort erzeugen und somit das körpereigene Immunsystem beim Kampf gegen die Krankheit Krebs mit aktivieren. Die Entwicklung eines solchen nanodimensionalen Transportsystems hat viele Vorteile gegenüber den konventionellen Behandlungsmethoden gegen Krebs. So sollen Nebenwirkungen wesentlich reduziert werden, indem nicht alle Zellen des Körpers betroffen werden, wie es häufig bei zytostatisch wirkenden Medikamenten der Fall ist. Außerdem sollen sehr frühe Stadien von Metastasen, die noch aus wenigen Zellen bestehen und durch aktuelle Diagnostiken nicht erkennbar sind, mitbekämpft werden. Im Rahmen dieser Arbeit wurden mehrere verschiedene saccharidischen Strukturen, vor allem auf Basis von D-Mannose, D-Galactose und L-Fucose synthetisiert. Einige der saccharidischen Strukturen wurden auf der Oberfläche von verschiedenen Partikelsystemen auf ihre Fähigkeit geprüft, gezielt dendritische Zellen anzusteuern. Dabei werden sie jeweils mit nicht funktionalisierten Partikeln verglichen. Erste Zellaufnahmeexperimente an dendritischen Zellen in Kooperation mit dem Max-Planck-Institut für Polymerforschung Mainz und dem Institut für Kernchemie an der Universität Mainz zeigten, dass eine Oberflächenmodifikation von Nanopartikeln mit saccharidischen Strukturen zu einer verstärkten Zellaufnahme führen. Das Ziel des aktiven Zelltargeting muss allerdings in weiteren Experimenten noch verifiziert werden.
"Synthesis of clickable saccharid structures for targeting dendritic cells" The aim of this work was the synthesis of different target structures within the Collaborative Research Center 1066 entitled "Nanodimensional Therapeutics Based on Polymers". The CRC is generally concerned with the production of nanodimensional therapeutics against the malignant melanoma. The malignant melanoma is suitable as a tumor model because it is a particularly malignant but also immunogenic tumor. The nanoparticles should also be able to serve as a transport system in order to be able to transport active substances or mRNA, for example. They can be constructed of different materials, e.g. from carbohydrates, methacrylates or polyarscosines and were produced by various working groups at the University of Mainz and at the Max Planck Institute for Polymer Research Mainz. The surface of the particles should be functionalized with different target structures, e.g. Oligosaccharides or glycomimetics. Saccharidic structures are often involved in cell-cell interactions and are therefore suitable for the targeted activation of different cell types. The structures treated in this work are intended to induce a specific cell uptake of the particle systems through a targeted binding to the DC-SIGN receptor. This receptor is found on human dendritic cells and fulfills several functions. Among other things, it is involved in the process of specific immune response. The receptor has four carbohydrate-binding domains, which can bind mainly D-mannose and L-fucose containing oligosaccharides. Targeting of dendritic cells can produce an inflammation-promoting immune response and thus activate the body's immune system in the fight against the disease cancer. The development of such a nanodimensional transport system has many advantages over conventional treatments for cancer. Thus, side effects should be significantly reduced by not all the cells of the body are affected, as is often the case with cytostatic drugs. In addition, very early stages of metastases, which still consist of a few cells and are not recognizable by current diagnostics, are to be combated. In this work, several different saccharidic structures, mainly based on D-mannose, D-galactose and L-fucose were synthesized. Some of the saccharide structures were tested on the surface of different particle systems for their ability to target dendritic cells. They are each compared with non-functionalized particles. First cell-recording experiments on dendritic cells in cooperation with the Max Planck Institute for Polymer Research Mainz and the Institute of Nuclear Chemistry at the University of Mainz showed that a surface modification of nanoparticles with saccharidic structures lead to increased cell uptake. However, the goal of active cell targeting still needs to be verified in further experiments.
DDC: 540 Chemie
540 Chemistry and allied sciences
Institution: Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department: FB 09 Chemie, Pharmazie u. Geowissensch.
Place: Mainz
ROR: https://ror.org/023b0x485
DOI: http://doi.org/10.25358/openscience-4117
URN: urn:nbn:de:hebis:77-diss-1000017271
Version: Original work
Publication type: Dissertation
License: In Copyright
Information on rights of use: https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
Extent: xiii, 440 Seiten
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