Mechanisms and behavioral relevance of aminergic modulation of motoneurons in Drosophila melanogaster
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Zahlreiche Verhaltensweisen und Prozesse, wie zum Beispiel Gedächtnisbildung, Lernen, Motivation, Erregung, Hungerzustände, Depressionen, Aggressionen, und Fortbewegung, werden bei Vertebraten und Invertebraten durch biogene Amine moduliert. Durch die Funktion als Neuromodulatoren regulieren biogene Amine wie Dopamin, Epinephrin, Noradrenalin oder Serotonin die neuronalen Feuermuster und -eigenschaften durch Modulation der intrinsischen neuronalen Membraneigenschaften oder der synaptischen Transmission. In menschlichen spinalen Motorneuronen wird die intrinsische Erregbarkeit des Neurons durch die serotonerge und noradrenerge Modulation von persistenten Einwärtsströmen (engl. persistent inward currents, PIC), welche L-Typ Ca2+ Ströme (Ca v 1) beinhalten und den synaptischen Eingang verstärken, reguliert, um die Muskelkraft während der Bewegung zu maximieren.
Analog zu den Erkenntnissen bei Vertebraten wurde die aminerge Modulation des motorischen Verhaltens an Invertebraten demonstriert. Die prominentesten biogenen Amine sind hier Octopamin und sein Vorläufermolekül Tyramin, welche die Pendants zum adrenergen Systems der Vertebraten bilden. In Drosophila konnten in Flugversuchen (adult), bei Kriechversuchen (larval) und an Muskelpotentialen entgegengesetzte Effekte der Amine gezeigt werden. Allerdings sind die zugrundeliegenden zellulären und molekularen Grundlagen nach wie vor nicht vollständig aufgeklärt.
Diese Arbeit befasst sich mit der Hypothese, dass Motorneurone ein primäres, direktes Ziel von tyraminerger Modulation im Rahmen der adaptiven Steuerung des Bewegungsablaufs sind. Ich kombinierte elektrophysiologische und bildgebende Verfahren zur Identifizierung der zellulären Ziele und molekularen Mechanismen der tyraminergen Modulation des identifizierten larvalen Motorneurons MNISN-Is. Meine Ergebnisse zeigen, dass, erstens, Motorneurone von aminergen Neuronen innerviert werden. Zweitens, die Erregbarkeit des Motorneurons wird durch die direkte Wirkung von Tyramin dosisabhängig reduziert. Drittens, die modulierende Wirkung wird durch einen α2-adrenerg-ähnlichen Tyramin-spezifischen Rezeptor vermittelt, den Octopamin-Tyramin-Rezeptor (CG7485). Viertens, Tyramin beeinflusst den Ca2+ Einstrom in die Dendriten des Motorneurons durch Reduktion der Funktion des L-Typ Ca2+ Kanals (DmCa1D, Ca v 1 homolog). Dies konnte sowohl durch genetischen Knockdown als auch durch akute pharmakologische Blockierung des Kanals gezeigt werden. Fünftens, Verhaltensstudien an Mitte-L3-Larven mit einem Motorneuron-spezifischen Knockdown des identifizierten Tyramin-Rezeptors deuten darauf hin, dass die aminerge Modulation von Motorneuronen ausreichend ist, um die Auswirkungen von Tyramin auf das Kriechverhalten der Larven zu erklären.
Zusammengefasst deutet meine Arbeit auf konservierte Mechanismen von der Fliege bis zum Menschen hin, in dem lokomotorisches Verhalten durch aminerge Modulation von L-Typ Ca2+ Kanälen in Motorneuronen kontrolliert wird. Außerdem unterstützen die Ergebnisse die Idee, dass Motorneurone nicht nur passive Integratoren von synaptischem Eingang aus den zentralen mustererzeugenden Netzwerken sind, sondern dass konditionale Membraneigenschaften von Motorneuronen in einer adaptiven Weise eine fundamentale Rolle bei der Gestaltung der Muskelleistung spielen.