Totalsynthese von (―)Delta9(11)-C/D-cis-Methylöstradiol über die Auxiliar-kontrollierte Aza-Claisen Umlagerung
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In der konvergenten Totalsynthese von C/D-cis-Östradiol-Derivaten dient die Aza-Claisen Umlagerung als Schlüsselreaktion. Zur Optimierung der Stereoselektivität der Auxiliar-gesteuerten Reaktion wurde eine Reihe neuer Pyrrolidin-Auxiliare synthetisiert. Kurze Synthesesequenzen ermöglichen die Herstellung der Ausgangsmaterialien für die Umlagerung: Das γ,δ-ungesättigte Säurefluorid trägt in ε-Position den A-Ring des Steroids und das Allylamin setzt sich aus dem Pyrrolidin-Auxiliar und dem Allylrest zusammen, der zum Aufbau der C/D-Ringe des Steroids dienen soll. Die Kupplung beider Fragmente gelang in hoher Ausbeute (67-99 %) und hoher Stereoselektivität, je nach Wahl des Auxiliar, zu dem einen (d.r. 87/12) oder zu dem anderen (d.r. 8/91) anti-Umlagerungsprodukt. Die Aufklärung ihrer Stereozentren gelang über Röntgenkristallstrukturen von Umlagerungsderivaten. Nach Abspaltung des Auxiliars über eine Iodlactonisierung konnte durch den analytischen Vergleich der enantiomeren Iodlactone die Struktur aller anti-Umlagerungsprodukte aufgeklärt werden. Die Steroidsynthese wurde fortgeführt, indem nach aromatischer Bromierung der Iodlactone diese reduktiv mit Zink geöffnet wurden und die entstehende Carbonsäure zum Weinrebamid transformiert wurde. Der B-Ring des Steroids wurde über einen Halogen-Metall-Austausch intramolekular geschlossen. Die Tetraloncarbonylgruppe konnte allyliert werden und der C-Ring über eine Metathese Reaktion geschlossen werden. Nach Abspaltung der Alkoholschutzgruppe und Oxidation zum Aldehyd, konnte der D-Ring des Δ9(11)-/D-cis-Methylöstradiol mittels radikalischer Cyclisierung in der gewünschten Regio- und Stereoselektivität fertig gestellt werden.