Untersuchungen zur Regulierung der Circadianen Rhythmik durch Sirtuin 6
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Das Enzym Sirtuin 6 (SIRT6) reguliert als Deacetylase und Ribosyltransferase ein breites Spektrum an zellulären Prozessen. Sein Fehlen induziert einen degenerativen, progeroiden Phänotyp in der Maus mit einer verringerten Lebensdauer sowie einer Kyphose, Osteopenie, Kolitis, Hypoglykämie, Fettleber und Lymphopenie. In dieser Arbeit sollten die molekularen Mechanismen, die zu diesem Phänotyp führen könnten, genauer untersucht werden. Dazu wurde der Fokus auf die Circadiane Rhythmik gelegt, die die Transkription von etwa 10% des Genoms koordiniert. Die Expressionsanalyse der Core Clock Genes (CCGs), der Steuerelemente der Circadianen Rhythmik, ergab eine signifikante Chronodisruption in der Leber von SIRT6-defizienten Mäusen. Mittels Chromatin-Immunpräzipitation konnte bei Fehlen von SIRT6 eine Veränderung der Histonmodifikationen und die verminderte Bindung des transkriptionsaktivierenden Faktors RORα am RORE, einer Bindestelle für Transkriptionsfaktoren in der Promotorregion mancher CCGs, gezeigt werden. Zudem gab es im Proximititäts-Ligations-Assay erste Hinweise auf eine vermehrte Methylierung von RORα, die laut Literatur zur Degradation von RORα führt. Der Kernrezeptor RORα und dessen Antagonist REV-ERBα beeinflussen auch die Differenzierung und Cytokinsekretion von Immunzellen. Dies könnte eine Erklärung für den in dieser Arbeit beschriebenen chronisch-entzündlichen Phänotyp — mit einer Neutrophilie, Lymphopenie und Monozytose, einer erhöhten Zahl von myeloiden Zellen in der Leber sowie einer M2-Polarisierung von Makrophagen — in den SIRT6-defizienten Mäusen sein.