Der Einfluss von Zigarettenrauchextrakt auf die Expression des vascular endothelial growth factors in Abhängigkeit von genomischen Varianten in Tumoren des respiratorischen Epithels
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Der vascular endothelial growth factor (VEGF) wurde in zahlreichen Krebsarten als ein wichtiger regulatorischer Faktor identifiziert. Beobachtungen weisen auf einen Zusammenhang der Wirksamkeit moderner Kombinationstherapien mit Polymorphismen des VEGF-Gens hin. Obwohl eine klinische Relevanz postuliert wird, konnte bislang kein molekularer Mechanismus gefunden werden. Neben einem potenziellen Einfluss der single nucleotide polymorphisms (SNPs) auf die Prognose und Therapie wird ein Einfluss des Rauchverhaltens der Patienten in Abhängigkeit der SNPs vermutet.
Im Rahmen dieser Arbeit wurden die in der Literatur postulierten potenziellen SNP-abhängigen Regulationsmechanismen auf molekularer Ebene untersucht. Durch die Lokalisation der SNPs in den regulatorischen Regionen werden für die Promotor-SNPs v.a. Mechanismen auf transkriptioneller Ebene sowie für SNPs in der 3‘-UTR auf translationaler Ebene durch Stabilisierung der mRNA vermutet. Im Rahmen dieser Arbeit sollten potenzielle Mechanismen in Abhängigkeit der SNPs und Zigarettenrauchextrakt (CSE) in den Tumorzelllinien A549 und HNSCCUM 02T untersucht werden. Des Weiteren wurde ein potenziell mit dem SNP +405 C/G assoziierter Transkriptionsfaktor (TF) MZF1 und dessen Einfluss auch die VEGF-Regulation untersucht.
Die Untersuchung der Promotoraktivität zeigte einen zelllinienabhängigen Einfluss der SNPs sowie verschiedener SNP-Haplotypen. Die Untersuchung des TF MZF1 hinsichtlich der SNP-abhängigen Bindungsspezifität zeigte ebenfalls einen zelllinienabhängigen Einfluss. In der Zelllinie HNSCCUM-02T konnte hierbei eine MZF1- und SNP-abhängige VEGF-Regulation gezeigt werden. Die Untersuchung der SNP-abhängigen mRNA-Stabilität zeigt eine reduzierte Halbwertszeit in Gegenwart des SNP +936 T-Allels.
Diese Daten geben Hinweise auf einen SNP-abhängigen Mechanismus der VEGF-Regulation spezifischer SNPs in Abhängigkeit exogener Faktoren wie Zigarettenrauch.