Die Niedrigzonentoleranz: Mechanismen und Einflüsse auf die murinen Modelle der allergischen Kontaktdermatitis, der Colitis und des Diabetes mellitus Typ I
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Eine Niedrigzonentoleranz (NZT) wird durch die mehrfache orale oder epikutane Applikation von subimmunogenen Mengen eines Kontaktallergens (z. B. TNCB/TNBS) ausgelöst. Sie führt zu einer Toleranzentwicklung gegenüber Kontaktallergenen, wenn sie vor Sensibilisierung und folgender Auslösung in der Tc1-vermittelten Kontakthypersensibilisierung (CHS; das murine Modell zur allergischen Kontaktdermatitis) induziert wird. In vorherigen Arbeiten wurde bereits festgestellt, dass IL-10 sezernierende CD4 CD25 Foxp3 regulatorische T-Zellen (Tregs) als auch CD11c DCs sowie CD8 Suppressor Tc2-Zellen an der Induktion einer epikutan-induzierten NZT und damit der Verhinderung einer CHS beteiligt sind. Mit Hilfe der vorliegenden Untersuchung konnte im CHS/NZT Modell gezeigt werden, dass eine direkte Interaktion der Tregs mit CD11c DCs in den Haut-drainierenden Lymphknoten über gap junctions während der Induktionsphase der NZT erfolgt.
Als weiterer Ansatz wurde untersucht, in wie weit neben der Tc1 CD8 T-Zell-vermittelten CHS auch eine Th1/Th17 CD4 T-Zell-vermittelte Colitis durch eine epikutane oder orale NZT Induktion unterdrückt werden kann. Hierzu wurde das murine Modell der TNBS-induzierten Colitis verwendet, das den menschlichen Morbus Crohn widerspiegelt und ebenfalls durch eine CD4 Th1/Th17-vermittelte Immunantwort gekennzeichnet ist. Die Induktion einer epikutanen und oralen NZT äußert sich in einem signifikant reduzierten Entzündungsverlauf der Colitis, die durch eine Mini-Endoskopie und Histologie bewertet wurden. Im Einklang mit diesen Ergebnissen, konnte eine verminderte Th1/Th17-vermittelte T-Zell-Antwort nach Hapten-spezifischer Restimulation beobachtet werden. Zur Untersuchung der zugrundeliegenden Mechanismen wurden Tregs vor NZT Induktion (entweder durch einen anti-CD25 Antikörper oder durch Verwendung von DEREG-Mäusen mittels Diphtherie-Toxin) in vivo depletiert. In Abwesenheit der Tregs entwickelt sich keine NZT, sondern eine verstärkte Entzündungsreaktion. Dementsprechend können Tregs in der Induktionsphase der NZT eine funktionelle Rolle zur Verhinderung einer Colitis zugesprochen werden. Darüber hinaus hat IL-10 eine präventive Rolle in der Induktion einer NZT, da in IL-10-/- Mäusen keine NZT induziert werden konnte. Durch die Verwendung eines zweiten, nicht verwandten Haptens (DNCB/DNFB) bei der NZT-Induktion wurde ein Antigen-spezifischer Toleranzmechanismus festgestellt.
In einem dritten Modell wurde geprüft, ob eine NZT Induktion in der Lage ist, die Entstehung einer spontanen auftretenden Autoimmunerkrankung, wie dem Diabetes mellitus Typ I im NOD-Mausmodell zu verhindern. Das häufige und regelmäßige epikutane Auftragen von 4,5µg TNCB bei jungen NOD-Mäusen (3-4 Wochen) führte zu einer signifikanten Reduktion im Auftreten des Diabetes mellitus Typ I.