Authors:	Sarakbi, Iman
Title:	Stabilität und Kompatibilität applikationsfertiger Zytostatikazubereitungen ausgewählter neuer Zytostatika
Online publication date:	4-Jul-2016
Year of first publication:	2016
Language:	english
Abstract:	Ready-to-use parenteral preparations of anticancer medicinal products are typically pre-pared in pharmacy-based centralized aseptic preparation units. Microbiological stability of the preparations remains a primary issue and stability determining factor when assigning shelf lives to the preparations. For this reason, experimental studies were performed to evaluate the ability of four different pathogens (S. aureus, E. coli, P. aeruginosa, C. albicans) related to hospital infections to grow in ready-to-use, cytotoxic and non-cytotoxic parenteral products aseptically prepared in hospital pharmacies. Viability studies were performed under conditions that simulate optimal ones for the growth of micro-organisms (low drug concentrations, room temperature). In total 14 new anticancer small molecules and anti-cancer monoclonal antibodies were tested. Most of the drugs tested showed neither growth-retarding nor growth-supporting properties of the test organisms. An exception was trabectedin, which generated rapidly antibacterial activity. Additional experiments with non-cytoxic drug preparations revealed that the selected strains lost viability in parenteral solutions containing vancomycin, phenylephrine or mid-azolam after a period of a few hours or days. Tranexamic acid solution and 50% w/v glucose solution generated species-specific antimicrobial activity. In the lipid containing emulsions, colony forming units increased rapidly. Low pH values and high osmolality are probably the reason for growth inhibition in midazolam and 50% glucose solutions, respectively. The an-timicrobial activity of phenylephrine solutions is caused by the excipient sodium metabisul-fite. According to the results, solutions for parenteral administration should be prepared under strict aseptic conditions and kept refrigerated whenever possible to inhibit the growth of any contaminating organism. There are a number of originator publications and databases available dealing with the physicochemical stability of reconstituted and diluted cytotoxic preparations. A comprehen-sive information source in table format (STABIL-LISTE©) is compiled by the Pharmacy De-partment of University Medical Center in Mainz. In the updated version of STABIL- LISTE© 7th ed., 2015 information about the stability/compatibility of drug loaded beads as well as 13 recently approved anticancer drugs (alemtuzumab 10 mg/mL, amsacrine 1.5 mg/mL, belinostat, blinatumomab, cyclophosphamide Lyophilisat, nivolumab, obinutuzmab, pembrolizumab, plerixafor,ramucirumab, rituximab subcutaneous injection, trastuzumab subcutaneous injection trastuzmab emtansine) was added. Methods of data compilation are described, conflicting results and open questions were commented. In order to reduce the adverse reactions of systemic chemotherapy, targeted transarterial administration (TACE) was introduced to treat patients suffering from HCC or liver metasta-ses of CRC. Simultaneous administration of the embolic and chemotherapeutic agents is achieved by drug eluting beads. DC Bead™ are marketed in different diameters ranging from 70-900 µm and can be loaded with cationic anticancer drugs. Prior to administration of the drug loaded beads, they are mixed with nonionic contrast medium to guide the embolic agent to the selected site of tumor. In order to guarantee the complete delivery of cytotoxic agents to the tumor site, compatibility and stability of the admixtures are prerogative. Therefore, the compatibility of epirubicin-loaded and irinotecan-loaded DC Beads™ (bead size 70-150 µm, 100-300 µm) with nonionic contrast media (Accupaque™ 300 (Iohexol), Imeron® 300 (Iomeprol), Ultravist® 300 (Iopromid), Visipaque™ 320 (Iodixanol)) commonly used by the interventional radiologists was experimentally tested. Results showed that it is feasible to prepare admixtures of epirubicin-loaded DC Bead (bead size 70-150 µm, 100-300 µm) with selected non-ionic contrast media in centralized cytotoxic preparation units in advance because of stability of admixtures over a period of 7 days. Admixtures of irinotecan-loaded DC Beads (bead size 70-150 µm) with different types and volumes of non-ionic contrast media are incompatible and should only be mixed immediately prior to delivery procedure by the radiologists. Die parenterale Arzneimitteltherapie spielt immer noch eine wichtige Rolle in der Behand-lung von Krebs. Applikationsfertige parenterale Zubereitungen von Anti-Krebs-Arzneimitteln werden in der Regel in den zentralen aseptischen Herstellungseinheiten der Krankenhaus-apotheken zubereitet. Die mikrobiologische Stabilität dieser Zubereitungen bleibt ein Hauptproblem in Bezug auf die Ermittlung ihrer Haltbarkeit. Aus diesem Grund sind zuver-lässige Informationen Viabilität von Krankheitserregern in diesen Zubereitungen von hohem Interesse. Dementsprechend wurden experimentelle Untersuchungen mit ausgewählten fakultativ pathogenen Mikroorganismen (S. aureus, E. coli, P. aeruginosa, C. albicans) in Zubereitungen von insgesamt 14 neuartigen chemischen und biopharmazeutischen Antineo-plastika durchgeführt. Die gewählten Wachstumsbedingungen sollten die schlechtesten Be-dingungen für Patienten und optimale Bedingungen für das Keimwachstum simulieren. Die meisten getesteten neuen Antitumor-Arzneimittel zeigten weder wachstumshemmende noch wachstumsfördernde Eigenschaften. Eine Ausnahme stellte Trabectedin dar, das rasch bakterizid wirkte. Zusätzliche Experimente mit aseptischen Zubereitungen ohne CMR-Eigenschaften zeigten, dass die ausgewählten Testkeime rasch die Vermehrungsfähigkeit in Zubereitungen von Vancomycin, Phenylephrin und Midazolam verloren. Glucose 50% w/v-Lösung und Tranexamsäurelösung wirkten spezies-spezifisch antimikrobiell. Die antimikrobielle Wirkung von Midazolam ist durch den sauren pH-Wert, von Glucose 50% durch die hohe Osmolarität und von Phenylephrin Lösung durch den Hilfsstoff Natriummetabisulfit verursacht. In den lipidhaltigen Emulsionen stieg die Zahl der Kolonie bildenden Einheiten rasch an. Komplexe Parenteraliazubereitungen sollten wann immer möglich unter aseptischen Bedingungen in der Apotheke zubereitet und gekühlt aufbewahrt werden. Zusammen mit der mikrobiologischen Stabilität ist die physikalisch-chemische Stabilität der applikationsfertigen Infusions- oder Injektionslösungen bei der Festlegung der Haltbarkeit entscheidend. Ebenso ist die Stabilität der konzentrierten Stammlösungen eine Vorausset-zung für die Weiterverwendung nach dem Erstanbruch. Es gibt zahlreiche Publikationen und auch Datenbanken, die die physikalisch-chemische Stabilität von rekonstituierten und ver-dünnnten Antineoplastika-Zubereitungen zum Gegenstand haben. In sehr komprimierter Form werden diese Informationen in der STABIL-LISTE© dargestellt, die von der Apotheke der Universitätsmedizin Mainz herausgegeben wird. Die aktualisierte Version der STABIL-LISTE© 7. Aufl., 2015 bietet einen raschen Überblick über die Stabilität/Kompatibilität von Zytostatika beladenden Mikrosphären (drug-loaded beads) sowie 13 neuartigen Antitumor Arzneimitteln (Alemtuzumab 10 mg/ml, Amsacrin 1,5 mg/ml, Belinostat, Blinatumomab, Cyclophosphamid Lyophilisat Nivolumab, Obinutuzmab, Pembrolizumab, Plerixafor, Ramuci-rumab, Rituximab subkutan, Trastuzumab subkutan und Trastuzumab Emtansine). In dieser Arbeit werden die Methoden der Datenevaluierung und Ergebnisse beschrieben sowie of-fene Fragen kommentiert. Um die Nebenwirkungen der systemischen Chemotherapie zu reduzieren, werden inoperab-le hepatozelluläre Karzinome (HCC) oder Lebermetastasen von Kolonkarzinomen heutzutage häufig simultan embolisiert und eine lokale Chemotherapie mit Zytostatika-beladenen Mik-rosphären (DEB) durchgeführt. Die dafür indizierten DC Bead™ werden in verschiedenen Durchmessern von 70 bis 900 µm vermarktet und können mit kationischen Antineoplastika beladen werden. Vor der Applikation werden die DEB mit nicht-ionischen Kontrastmitteln gemischt, um die korrekte Platzierung in den Tumor versorgenden Arterien zu gewährleis-ten. Voraussetzung für eine effektive und sichere Therapie ist die Stabilität der beladenen Mikrosphären sowie die Kompatibilität mit dem Kontrastmittel. Daher wurde die Kompati-bilität von Epirubicin-beladenden und Irinotecan-beladenden DC Beads™ des Durchmesser 70 bis 150 µm und 100 bis 300 µm mit häufig verwendeten, nicht-ionischen Kontrastmitteln (Accupaque™ 300, Imeron® 300, Ultravist® 300, Vispaque™ 320) untersucht. Im Ergebnis kann die Mischung von Epirubicin-beladenden DC Bead-Mikrosphären (70-150 µm, 100-300 µm) mit den ausgewählten nicht-ionischen Kontrastmitteln empfohlen werden, da Stabilität über 7 Tage nachgewiesen wurde. Mischungen aus Irinotecan beladenden DC Bead-Mikrosphären 70-150 µm mit verschiedenen Arten und Mengen von nicht-ionischen Kon-trastmitteln erwiesen sich als inkompatibel, indem zu große Mengen Irinotecan unmittelbar freigesetzt wurden. Die Mischung sollte daher nur unmittelbar vor der Anwendung durch die applizierenden Radiologen selbst erfolgen.
DDC:	500 Naturwissenschaften 500 Natural sciences and mathematics
Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department:	FB 09 Chemie, Pharmazie u. Geowissensch.
Place:	Mainz
ROR:	https://ror.org/023b0x485
DOI:	http://doi.org/10.25358/openscience-4075
URN:	urn:nbn:de:hebis:77-diss-1000005567
Version:	Original work
Publication type:	Dissertation
License:	In Copyright
Information on rights of use:	https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
Extent:	VIII, 132 Blätter
Appears in collections:	JGU-Publikationen