Autoren:	Klebow, Sabrina
Titel:	The role of the proinflammatory cytokines IL-­17, IL-­6 and IL-­1 in (IMQ-­induced) psoriasis
Online-Publikationsdatum:	24-Jun-2016
Erscheinungsdatum:	2016
Sprache des Dokuments:	Englisch
Zusammenfassung/Abstract:	Psoriasis vulgaris is the most common form of the inflammatory skin disease psoriasis and leads to the formation of red, scaly plaques, mainly on the knees, elbows and scalp. Psoriasis affects 2-4% of the population worldwide and is associated with involvement of different immune cells (e.g. T cells and myeloid cells) and proinflammatory cytokines, for example IL-17, IL-6 or IL-1. Here, we used different transgene mouse models to examine the function of these cytokines and the respective receptors in more detail for their role in psoriatic disease. Our lab recently established a novel mouse model where IL-17A is specifically overexpressed in keratinocytes (K14-IL-17Aind/ mice), which leads to skin inflammation showing many hallmarks of human psoriasis. As it was already shown that neutralization of IL-6 in those mice led to an improvement of the psoriatic phenotype, we also investigated the impact of anti-IL-17A treatment in this thesis. We could demonstrate that also the neutralization of IL-17A resulted in a partially improved disease severity. Moreover, the sera of treated K14-IL-17Aind/ mice displayed significantly reduced IL-17A levels compared to controls. Further, the treatment did result in an improved PASI score and less spleen-infiltrating myeloid cells. Hence, the results indicate a positive effect of the treatment. This we also confirmed by an anti-IL-17A treatment of wild type (wt) mice in the model of IMQ-induced psoriasis where the treatment also reduced the PASI score. IMQ is the active compound of AldaraTM cream and serves as a TLR7/8 agonist. Its topical application to the skin leads to a psoriasis-like skin disease, also in terms of the involved cytokines and infiltrating cells. The role of IL-6 signaling in the psoriasis-like disease was investigated by deleting the membrane-bound IL-6Rα specifically in myeloid cells (IL-6RαΔmyel). Treating these mice with IMQ resulted in comparable disease severity as in wt mice. These findings could indicate that the effect of the deletion might be compensated by the soluble form of the receptor or by other cytokines of the gp130 family with redundant activities. Interestingly, IL-1 signaling also seems to have a strong involvement in psoriasis-like disease, as Il1r2-/- mice treated with IMQ exhibited significantly more myeloid cells than wt mice. To identify which cells are responsible for the observed phenotype, mice with a tissue specific deletion of IL-1R2 in T cells (Il1r2ΔT) and neutrophils (Il1r2ΔN) were analyzed in the same model. As none of these mouse strains showed differences compared to wt mice during IMQ treatment, neither neutrophils, nor T cells seemed to be responsible for the initial observed findings. Also here compensation by the soluble form of IL-1R2 should be considered. The results of this thesis underline the neutralization of IL-17A being a promising treatment option for psoriasis. In addition, our findings regarding the role of the cytokines IL-6 and IL-1, could lead to the discovery of new drug targets for the treatment of this inflammatory skin disease. Psoriasis vulgaris ist die häufigste Form der entzündlichen Hautkrankheit Psoriasis und führt zur Bildung von roten schuppigen Plaques hauptsächlich an den Knien, Ellenbogen und der Kopfhaut. Etwa 2-4% der weltweiten Bevölkerung sind von dieser Krankheit betroffen, welche mit der Beteiligung von verschiedenen Immunzellen (z.B. T Zellen und myeloide Zellen) und entzündlichen Zytokinen, wie IL-17, IL-6 und IL-1 einhergeht. In dieser Doktorarbeit wurden verschiedene transgene Mausmodelle verwendet, um die Funktion dieser Zytokine und deren Rezeptoren im Zusammenhang mit der Entwicklung von Psoriasis im Detail zu untersuchen. Vor einiger Zeit wurde von unserem Labor ein Mausmodell veröffentlicht, in welchem IL-17A spezifisch in Keratinozyten überexprimiert ist (K14-IL-17Aind/ ). Diese Überexpression führt zu einer entzündlichen Hautreaktion mit vielen Merkmalen der menschlichen Psoriasis. Nachdem eine anti-IL-6 Behandlung dieser Mäuse bereits sehr erfolgreich war, konnten wir in dieser Doktorarbeit zeigen, dass sich auch durch Behandlung mit einem anti-IL-17A Antikörper eine Verbesserung des Hautphänotyps der K14-IL-17Aind/ Mäuse eingestellt hat. Dies ging mit einem signifikant reduzierten Serumlevel von IL-17A einher. Außerdem resultierte die Behandlung in einem verbesserten PASI score und reduzierter Infiltration myeloider Zellen in die Milz. Somit deuten die Ergebnisse auf einen positiven Effekt der Behandlung hin. Dies konnte durch eine anti-IL-17A Behandlung von wildtyp (wt) Mäusen im IMQ Modell bestätigt werden da auch hier die Behandlung zu einem reduzierten PASI score geführt hat. IMQ ist ein TLR7/8 Agonist und als solcher der Wirkstoff in Aldara Creme. Seine Anwendung auf der Haut von Mäusen führt zu Entzündungsreaktionen ähnlich der menschlichen Psoriasis, auch bezüglich der involvierten Zytokine und infiltrierenden Effektorzellen. Die Funktion von IL-6 im psoriasis-ähnlichen Modell wurde durch die Deletion des membranständigen IL-6Rα in myeloiden Zellen (IL-6RαΔmyel) untersucht. Im Vergleich zu wt Mäusen resultierte die Behandlung der IL-6RαΔmyel Mäuse mit IMQ in der selben Schwere der Krankheit. Eine mögliche Erklärung hierfür könnte sein, dass die Deletion durch den löslichen IL-6R oder andere Zytokine der gp130 Familie kompensiert wird. Interessanterweise hat auch IL-1 einen großen Einfluss auf den Verlauf der psoriasis-ähnlichen Hautkrankheit, da IMQ behandelte Il1r2-/- Mäuse signifikant mehr myeloide Zellen in der Haut und Milz aufwiesen als wt Mäuse. Um zu ermitteln welche Zellen für den beobachteten Phänotyp verantwortlich sind, wurden auch Mäuse mit einer spezifischen Deletion für den IL-1R2 in T Zellen (Il1r2ΔT) und Neutrophilen (Il1r2ΔN) im IMQ Modell untersucht. Allerdings zeigte keiner dieser Stämme Unterschiede gegenüber wt Mäusen auf. Dies deutet darauf hin, dass weder T Zellen noch Neutrophile für den beobachteten Phänotyp verantwortlich sind. Auch hier sollte aber eine Kompensation durch den löslichen IL-1R2 in Betracht gezogen werden. Die hier dargestellten Ergebnisse untermauern die Relevanz der Neutralisierung von IL-17A als Behandlungsmöglichkeit für Psoriasis. Des Weiteren könnten die Ergebnisse dieser Arbeit zur Rolle der Zytokine IL-6 und IL-1 im Psoriasismodell den Grundstein für die Entwicklung neuer vielversprechender Behandlungsmöglichkeiten dieser entzündlichen Hautkrankheit legen.
DDC-Sachgruppe:	570 Biowissenschaften 570 Life sciences
Veröffentlichende Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Organisationseinheit:	FB 04 Medizin
Veröffentlichungsort:	Mainz
ROR:	https://ror.org/023b0x485
DOI:	http://doi.org/10.25358/openscience-4065
URN:	urn:nbn:de:hebis:77-diss-1000005417
Version:	Original work
Publikationstyp:	Dissertation
Nutzungsrechte:	Urheberrechtsschutz
Informationen zu den Nutzungsrechten:	https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
Umfang:	VI, 133 Blätter
Enthalten in den Sammlungen:	JGU-Publikationen