Das Zeckenspeichelprotein Sialostatin L supprimiert spezifisch die IL-9 Produktion in Mastzellen
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Mastzellen nehmen auf Grund ihrer Fähigkeit ein breites Spektrum an biologisch hochaktiven Substanzen zu sezernieren und ihrer strategischen Lage im Körper im Bereich von Epi und Endothelien eine wichtige Schlüsselfunktion in der Vermittlung von angeborenen und adaptiven Immunantworten ein. Deshalb wird Mastzellen eine entscheidende Rolle bei der Erkennung von Zeckenbissen zugesprochen. Ziel dieser Arbeit war es folglich, die immunmodulatorischen und immunsuppressiven Eigenschaften des im Zeckenspeichel vorhandenen Proteins Sialostatin L auf die Effektorfunktionen und Cytokinproduktion von Mastzellen zu untersuchen. In dieser Dissertation konnte gezeigt werden, dass Sialostatin L die Produktion von IL 9 in Mastzellen hemmt, während die IL 6 Produktion, Degranulation und Zellvitalität nicht beeinflusst wird. Außerdem konnte unter Zuhilfenahme von „Next Generation Sequencing“ eine verringerte Irf4 und Il1b Expression in Anwesenheit von Sialostatin L in Mastzellen nach Aktivierung festgestellt werden. In Übereinstimmung hierzu wiesen Irf4 / und Il1r1 / Mastzellen eine verringerte IL 9 und IL-1β Produktion auf. Dies deutete auf einen entscheidenden Einfluss von IL 1β und IRF4 auf die Il9 Regulation in Mastzellen hin. Ferner deckten ChIP („chromatin immune precipitation“) Analysen eine direkte Bindung von IRF4 an die Il9 und Il1b Loci auf. Zusätzlich konnten Reportergenstudien unter Verwendung von Il9 und Il1b Promoter Luciferase Reportern und Promoter Luciferase Reportern mit mutierten IRF4 Bindestellen die essentielle transaktivierende Funktion von IRF4 an den Il9 und Il1b Promotern bestätigen. Diese Beobachtungen wiesen darauf hin, dass die Sialostatin L vermittelte Hemmung von mastzellproduziertem IL 9 hauptsächlich auf einer Suppression der IRF4 Expression beruht, welche zu einer verringerten IL 1β Produktion führt. Daher könnte vermutlich eine IL 1β induzierte positive Rückkopplung in einer gesteigerten IL 9, IRF4 und IL 1β Expression in Mastzellen resultieren. Dementsprechend ergab eine mastzellspezifische Irf4 oder Il1r1 Defizienz sowie eine Behandlung mit Sialostatin L eine signifikante Reduktion der Atemwegsüberempfindlichkeitsreaktion (AHR) und Eosinophilie in einem murinen präklinischem experimentellen Asthma Modell. Somit könnte die Aufklärung des Mechanismus der Sialostatin L vermittelten Immunsuppression die Basis für die Entwicklung neuer Strategien zur Behandlung von Asthma oder anderer IL 9 und mastzellabhängigen Erkrankungen darstellen. Dessen ungeachtet kann das Verständnis der zu Grunde liegenden molekularen Mechanismen der Il9 Regulation in Mastzellen nicht als vollständig angesehen werden.