Funktionen dendritischer Zellen in der Haut
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Dendritische Zellen (DCs) spielen eine entscheidende Rolle bei der Induktion und Regulation von T-Zell Antworten. Sie sind fähig CD4+ und CD8+ T-Zellen zu aktivieren und die Differenzierung zu mediieren. In der Haut sind mindestens fünf phänotypisch verschiedene Subpopulationen unterscheidbar, die durch ihre Expression der Zelloberflächenmarker CD207, CD103 und CD11b unterschieden werden können.
In dieser Arbeit wurde ein Mausmodell verwendet, welches die durch Tamoxifen induzierbare Expression und Präsentation eines lymphozytären choriomeningitis Virus (LCMV) Antigen (GP33-41) selektiv auf DCs erlaubt (DIETER I). Topikale Applikation von 4-Hydroxytamoxifen (4OH-TAM) auf der Haut induziert die Antigenpräsentation selektiv auf Haut DCs. Diese migrieren in drainierende Lymphknoten und präsentieren dort, im Gegensatz zu residenten DCs, das Antigen. Durch Aktivierung der DCs mittels anti-CD40 wurde eine stabile zytotoxische T-Zell Antwort (CTL) gegen das transgene Antigen induziert. Diese T-Zellen haben einen skin homing Phänotyp und wirken protektiv gegen eine lokale Infektion der Haut mit einem rekombinanten Vaccinia Virus, welcher GP33-41 exprimiert.
Andere Studien wiesen darauf hin, dass CD207- CD11b- dermale DCs keine skin homing CTLs induzieren können. Durch Kreuzen der DIETER I Maus mit Mausmodellen, welche bestimmte DC Subpopulationen in der Haut nicht aufweisen, konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass zumindest für Antigene, die nicht kreuzpräsentationsabhängig sind, CD207- CD11b+ dermale DCs in der Lage sind skin homing CTL Antwort zu induzieren, die gegen eine lokale virale Infektion protektiert.
Gewebe-residente Gedächtnis T-Zellen (TRM) bieten eine erste und schnelle Antwort gegen wiederkehrende Infektionen, durch die Pathogene wirkungsvoll eliminiert werden. Durch selektive Präsentation von GP31-44 Antigen auf Haut DCs in DIETER I Mäusen und unter Verwendung von Mausmodellen, denen bestimmte DC Subpopulationen fehlen, konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass dermale DCs in der Lage sind CD8+ TRM zu reaktivieren.
Um unsere Untersuchungen auf CD4+ T-Zell Antworten auszuweiten, wurde eine neue transgene Mauslinie hergestellt, die eine Tamoxifen-induzierbare Expression und Präsentation des Haupthistokompatibiltäts Komplex-II (MHC II) restringierten Peptids OVA323-339 auf DCs erlaubt (DIETER II). In diesen Mäusen wurde die Proliferation von OVA323-339 spezifischen CD4+ T-Zellen (OT-II) nach Tamoxifengabe induziert und eine Differenzierung zu TH1 Zellen gefördert. Nach topikaler 4OH-TAM Behandlung zeigten OT-II Zellen einen skin homing Phänotyp und protektierten leicht gegen eine lokale Infektion der Haut mit einem Ovalbumin exrprimierenden Vaccinia Virus.