Authors:	Kirschbaum, Katrin Margareta
Title:	Funktionelle Bedeutung von P-Glykoprotein für Wirkungen und Nebenwirkungen von Antipsychotika
Online publication date:	5-Feb-2008
Year of first publication:	2008
Language:	german
Abstract:	Therapeutisches Drug Monitoring (TDM) ist eine Maßnahme, bei der durch Messung der Medikamentenspiegel im Blut die Dosis ermittelt wird, bei der mit höchster Wahrscheinlichkeit mit Therapieansprechen gerechnet werden kann. Dabei wird angenommen, dass die Konzentrationen im Blut mit denen im Wirkkompartiment korrelieren. Für Antipsychotika wurde gezeigt, dass die Konzentrationen im Blut direkt mit denen im Gehirn korrelieren, die Verteilung zwischen den beiden Kompartimenten ist jedoch für die verschiedenen Antipsychotika sehr unterschiedlich. Die Distribution von Arzneistoffen zwischen Blut und Gehirn wird durch Effluxtransporter in der Blut-Hirn-Schranke kontrolliert. Welche Rolle dabei P-Glykoprotein (P-gp) für die Verteilung von atypischen Antipsychotika spielt und wie die Pharmakokinetik und –dynamik durch diesen Transporter beeinflusst werden, sollte in dieser Arbeit untersucht werden. Für die Messung des neu eingeführten Antipsychotikums Aripiprazol, sowie für seinen aktiven Metaboliten Dehydroaripiprazol, wurde eine hochleistungsflüssigchromatographische (HPLC) Methode mit Säulenschaltung und spektrophotometrischer Detektion etabliert. Die Methode wurde für die Messung von Serumproben schizophrener Patienten eingesetzt, um einen therapeutischen Bereich für Aripiprazol zu ermitteln. Aus der Analyse von 523 Patientenproben wurde herausgefunden, dass Aripiprazol-Serumkonzentrationen von 150 bis 300 ng/ml mit gutem klinischen Ansprechen und einem geringen Risiko für Nebenwirkungen einhergingen. Weiterhin wurde festgestellt, dass die Serumspiegel bei gleichzeitiger Gabe von Inhibitoren und Induktoren der Cytochrom P450 (CYP) Isoenzyme CYP2D6 und CYP3A4 erhöht bzw. gesenkt wurden. Am Modell der P-gp Knockout Maus im Vergleich zu FVB Wildtyp Mäusen wurden Konzentrationsverläufe von Antipsychotika nach i.p. Gabe von Amisulprid, Aripiprazol, Dehydroaripiprazol, Clozapin, Desmethylclozapin, Haloperidol, Olanzapin, Quetiapin, Risperidon und 9-Hydroxyrisperidon sowie der Kontrollsubstanz Domperidon im Gehirn und Blut über 24 Stunden mittels HPLC-Methoden gemessen. Welchen Einfluss eine verminderte Expression von P-gp auf die Pharmakodynamik hat, wurde in zwei Verhaltenstests untersucht. Mit Hilfe des Rotarods wurden motorische Effekte der Arzneistoffe erfasst und mittels Radial Arm Water Maze kognitive Fähigkeiten. Risperidon und sein aktiver Metabolit 9-Hydroxyrisperidon waren die stärksten Substrate von P-gp. 10-fach höhere Konzentrationen im Gehirn der P-gp Knockout Mäuse führten zu 10-fach stärkeren Beeinträchtigungen in den pharmakodynamischen Untersuchungen im Vergleich zu Wildtyp Tieren. Amisulprid, Aripiprazol, Dehydroaripiprazol, Desmethylclozapin und Quetiapin konnten ebenfalls als Substrate von P-gp identifiziert werden. Olanzapin, Haloperidol und Clozapin wurden durch P-gp wenig bzw. nicht in ihrer Pharmakokinetik und –dynamik beeinflusst. Da P-gp von Nagern und Menschen nach derzeitiger Kenntnis in ihren Substrateigenschaften weitgehend übereinstimmen, muss bei einer Behandlung von schizophrenen Patienten mit Antipsychotika, die als Substrate von P-gp identifiziert wurden, davon ausgegangen werden, dass eine Veränderung der Expression oder Aktivität von P-gp, genetisch verursacht oder durch Medikamente bedingt, für das Therapieansprechen oder das Auftreten von Nebenwirkungen bedeutsam sind. Therapeutic Drug Monitoring (TDM) is a method that enables the finding of a dose by measuring drug concentrations in the blood, which lead with highest likeliness to clinical response. It is supposed that concentrations in blood correlate with those in the brain, where the effect takes place. It has been shown for antipsychotic drugs that concentrations in the blood correlate with those in the brain. However, the distribution between both organs differs between different antipsychotic drugs and is controlled by efflux transporter in the blood-brain-barrier. Which role P-glycoprotein (P-gp) plays for the distribution of antipsychotic drugs and how pharmacokinetics and -dynamics are influenced by this transporter, should be investigated in this study. A high performance liquid chromatography (HPLC) method with column switching and spectrophotometric detection was developed enabling the measurement of the new launched drug aripiprazole and its active metabolite dehydroaripiprazole. The method was applied to the measurement of serum samples of schizophrenic patients with the aim of finding a therapeutic range. By analyzing 523 serum samples of schizophrenic patients serum concentrations between 150 and 300 ng/ml aripiprazole were established that correlated with good clinical response and a minimum of side effects. Comedicated inhibitors or inductors of cytochrome P450 (CYP) isoenzymes CYP2D6 and CYP3A4 increased or decreased serum levels, respectively. The model of a P-gp knockout mouse in comparison with FVB wildtype mice was used to measure concentrations of antipsychotic drugs in brain and blood over 24 hours after i.p. injection of amisulpride, aripiprazole, dehydroaripiprazole, clozapine, desmethylclozapine, haloperidol, olanzapine, quetiapine, risperidone, and 9-hydroxyrisperidone as well as of the control substance domperidone. Samples were analyzed with HPLC methods. The influence of a decreased P-gp expression on the pharmacodynamics of the drugs was investigated in two behavioral tests. Motor effects of the drugs were measured on a Rotarod, and cognitive performance was tested in a radial arm water maze. Risperidone and its active metabolite 9-hydroxyrisperidone were the strongest substrates of P-gp. 10-fold higher concentrations of the drugs in the brain of P-gp deficient mice led to 10-fold stronger impairment in pharmacodynamic tests compared with wild type animals. Amisulpride, aripiprazole, dehydroaripiprazole, desmethylclozapine, and quetiapine were also identified as substrates of P-gp. Pharmacokinetics and –dynamics of olanzapine, haloperidol, and clozapine were influenced only slightly or not at all by P-gp. According to the present stage of knowledge, P-gp substrate properties of rodents and humans are largely the same. It is therefore safe to assume that under a therapy with antipsychotic drugs, which have been identified as P-gp substrates, variations in the expression or activity of P-gp due to polymorphisms or comedication will lead to a significant effect concerning therapy response and the risk of side effects.
DDC:	500 Naturwissenschaften 500 Natural sciences and mathematics
Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department:	FB 09 Chemie, Pharmazie u. Geowissensch.
Place:	Mainz
ROR:	https://ror.org/023b0x485
DOI:	http://doi.org/10.25358/openscience-4021
URN:	urn:nbn:de:hebis:77-15757
Version:	Original work
Publication type:	Dissertation
License:	In Copyright
Information on rights of use:	https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
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