Authors:	Duymaz, Adile
Title:	Synthese von optisch aktivem 9,14-Methylen- Lipoxin A 4
Online publication date:	12-Feb-2008
Year of first publication:	2008
Language:	german
Abstract:	In der vorliegenden Arbeit wurde die Synthese von optisch aktivem 9,14-Methylen-Lipoxin A4 untersucht. Lipoxin A4 und seine Derivate leiten sich von der Arachidonsäurekaskade ab wie die Prostaglandine, Prostacycline, Thromboxana und Leucotriene. Alle diese Verbindungen sind biologisch aktive Eicosanoide, die aus 20 C-Atomen bestehen. Lipoxine können im Organismus auf verschiedenen Biosynthesewegen entstehen: über die Lipoxygenase sowie über die Zell-Zell-Wechselwirkungen. Untersuchungen ergaben, dass die Lipoxine selektive biologische Wirkungen zeigen, die eine wichtige Rolle vor allem in Entzündungsprozessen und Infektabwehr zeigen. Da aber diese Moleküle rasch isomerisieren, sind diese hohen Aktivitäten mit einer sehr geringen Stabilität gekoppelt. Aufgrund dieser Instabilität konnte die biologisch aktive Konformation des Lipoxin A4 am Rezeptor nicht eindeutig bestimmt werden. Zur besseren Untersuchung der Lipoxinrezeptor-Anordnung wurden deshalb stabile Analoga synthetisiert. Die biologische Aktivität des nach Nokami et al hergestellten Lipoxin A4-Analogons weicht sehr stark von der des Lipoxins ab. Angeregt durch diese Arbeiten wurde in der Arbeitsgruppe Nubbemeyer die Idee entwickelt, das konjugierte Tetraensystem des Lipoxin A4-Moleküls durch das Cycloheptatrien nachzuahmen. Die CH2-Gruppe bildet eine Brücke, die die Isomerisierung vom aktiven cis-Isomer zu den inaktiven trans-Isomeren verhindern soll. Mit diesem Cycloheptatriengerüst als Lipoxin A4-Analogon hoffen wir das Lipoxingerüst unwesentlich zu verändern und die damit verbundene biologische Aktivität zu erhalten. Die Synthese des 9,14-Methylen-LXA4 soll möglichst konvergent erfolgen, so dass gegebenenfalls auf Bausteine zurückgegriffen werden kann, deren Aufbau bereits optimiert wurde. Eine derartige Strategie ermöglicht darüber hinaus die Herstellung einer großen Zahl von weiteren potentiell interessanten Verbindungen ohne komplettes Umstellen der Synthese. Wichtige Reaktionen im Verlauf dieser Synthese sind: bei der Synthese des C8-C20-Bausteins: Friedel-Crafts-Acylierungen, Haloform-Reaktion, Veresterung mittels Standardmethoden, enantioselektive Reduktion mit dem chiralen CBS-Katalysator und Schutzgruppenoperation. bei der Synthese des C1-C7-Bausteins: ex-chiral-pool-Synthese aus 2-Desoxy-D-ribose, Wittig-Reaktion, Hydrierung mit Pd/C, Schutzgruppenoperation, Abspaltung von Schutzgruppen und Swern-Oxidation zum Aldehyd. Die Schlüsselreaktion der ganzen Synthese ist die Eintopf-Variante der Julia-Olefinierung nach Kocienski: selektiver Aufbau des trans-Olefins durch Verknüpfung der beiden Bausteine. Nach weiteren Schutzgruppenoperationen (und Öffnung des Valerolactons) wird der Methylester des 9,14-Lipoxin A4 erhalten, dessen biologische Aktivität zweifelsfrei bewiesen wurde. The synthesis of optical active 9,14-methylene-lipoxin A4 (focus of this study). Like prostaglandins, prostacyclins, thromboxanes and leucotrienes, lipoxin A4 and its derivatives emanate from the arachidonic acid cascade. All these compounds belong to the group of biological active eicoanoids, consisting of 20 C-atoms. The biosynthesis of lipoxins is performed either by lipoxygenase or cell-cell interactions. Lipoxins show selective biological properties, which are most important in anti-inflammatory or infection defence processes. Due to rapid isomerisation, these high activities are connected to a very low stability. This instability is the reason why it was not possible until now to determine the biological active conformation of lipoxin A4 at the receptor. Thus, the synthesis of analogues with a higher stability aims at a better investigation of the lipoxin-receptor configuration. Further investigations revealed that the biological activity of the lipoxin A4-analogue synthesised by Nokami et al differs considerably from that of lipoxin. Motivated by these works, the group of Nubbemeyer developed the idea to mimic the conjugated tetraene system of lipoxin A4 by cycloheptatriene. Here, the isomerisation of the active cis-isomer to the inactive trans-isomer is inhibited by a methylene group. The properties of an analogue with a cycloheptatriene skeleton should be similar to those of lipoxin A4 an thus give insight in the associated biological activity. The convergent synthesis of 9,14-methylene-LXA4 enables the access to building blocks with already optimised synthesis. Also, such a strategy opens up the possibility to synthesise a large amount of potentially interesting substances by using the same procedure. Important reactions in the course of the synthesis are: C8-C20 building block: Friedel-Crafts acylations, Haloform reaction, esterification by standard prodedures, enantioselective reduction by chiral CBS-catalyst and protecting group operations. C1-C7 building block: ex-chiral-pool synthesis starting from 2-desoxy-D-ribose, Wittig-reaction, hydrogenation using Pd/C, protecting group operations, Swern oxidation to the aldehyde. Key reaction of the synthesis is the Julia-Kocienski olefination: here the combination of the two building blocks leads to the selective formation of the trans-olefine. The methylene ester of 9,14-lipoxin A4 is obtained after further protecting group operations (and after opening of the valerolactone) and shows biological activity.
DDC:	540 Chemie 540 Chemistry and allied sciences
Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department:	FB 09 Chemie, Pharmazie u. Geowissensch.
Place:	Mainz
ROR:	https://ror.org/023b0x485
DOI:	http://doi.org/10.25358/openscience-4016
URN:	urn:nbn:de:hebis:77-15704
Version:	Original work
Publication type:	Dissertation
License:	In Copyright
Information on rights of use:	https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
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