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Authors: Niekisch, Kerstin
Title: GM-CSF (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor): Modulation der durch UV-B-Strahlung induzierten Hautkarzinogenese
Online publication date: 8-Jan-2008
Language: german
Abstract: UV-B-Strahlung, die durch die fortschreitende Zerstörung der Ozonschicht zunimmt, ist hauptsächlich für das Entstehen von Basaliomen und Plattenepithelkarzinomen verantwort-lich, an denen jedes Jahr etwa 2-3 Millionen Menschen weltweit erkranken. UV-B indu-zierte Hautkarzinogenese ist ein komplexer Prozess, bei dem vor allem die mutagenen und immunsuppressiven Wirkungen der UV-B-Strahlung von Bedeutung sind. Die Rolle von GM-CSF in der Hautkarzinogenese ist dabei widersprüchlich. Aus diesem Grund wurde die Funktion von GM-CSF in vivo in der UV-B induzierten Hautkarzinogenese mittels zwei bereits etablierter Mauslinien untersucht: Erstens transgene Mäuse, die einen GM-CSF Antagonisten unter der Kontrolle des Keratin-10-Promotors in den suprabasalen Schichten der Epidermis exprimieren und zweitens solche, die unter dem Keratin-5-Promotor murines GM-CSF in der Basalschicht der Epidermis überexprimieren. Eine Gruppe von Tieren wurde chronisch, die andere akut bestrahlt. Die konstitutionelle Verfassung der Tiere mit erhöhter GM-CSF-Aktivität in der Haut war nach chronischer UV-B-Bestrahlung insgesamt sehr schlecht. Sie wiesen deshalb eine stark erhöhte Mortali-tät auf. Dies ist sowohl auf die hohe Inzidenz als auch dem frühen Auftreten der benignen und malignen Läsionen zurückzuführen. Eine verminderte GM-CSF Aktivität verzögerte dagegen die Karzinomentwicklung und erhöhte die Überlebensrate leicht. GM-CSF wirkt auf verschiedenen Ebenen tumorpromovierend: Erstens erhöht eine gesteigerte Mastzell-anzahl in der Haut der GM-CSF überexprimierenden Tiere per se die Suszeptibilität für Hautkarzinogenese. Zweitens stimuliert GM-CSF die Keratinozytenproliferation. Dadurch kommt es nach UV-B-Bestrahlung zu einer prolongierten epidermalen Hyperproliferation, die zur endogenen Tumorpromotion beiträgt, indem sie die Bildung von Neoplasien unter-stützt. Der Antagonist verzögert dagegen den Proliferationsbeginn, die Keratinozyten blei-ben demzufolge länger in der G1-Phase und der durch UV-B verursachte DNA-Schaden kann effizienter repariert werden. Drittens kann GM-CSF die LCs nicht als APCs aktivie-ren und eine Antitumorimmunität induzieren, da UV-B-Strahlung zur Apoptose von LCs bzw. zu deren Migration in Richtung Lymphknoten führt. Zusätzlich entwickeln GM-CSF überexprimierende Tiere in ihrer Haut nach UV-B-Bestrahlung ein Millieu von antago-nistisch wirkenden Zytokinen, wie TNF-a, TGF-b1 und IL-12p40 und GM-CSF, die proinflammatorische Prozesse und somit die Karzinomentwicklung begünstigen. Der Anta-gonist hemmt nach UV-B-Bestrahlung die Ausschüttung sowohl von immunsuppressiven Zytokinen, wie etwa TNF-a, als auch solchen, die die Th2-Entwicklung unterstützen, wie etwa IL-10 und IL-4. Dies wirkt sich negativ auf die Karzinomentwicklung aus.
UV-B-radiation which is increasing due to the progressive depletion of the ozone layer is mainly responsible for the formation of basal cell carcinoma and squamous cell carcinoma of which 2-3 million human beings are affected every year. UV-B induced skin carcinogenesis is a complex process in which mainly the mutagenous and immunesuppressives effects of UV-B-radiation are important. The role of GM-CSF in skin carcinogenesis is contradictory. For that reason the function of GM-CSF in the UV-B-induced skin carcinogenesis was examined in vivo by means of two already established mice strains: Firstly transgene mice, which overexpress a GM-CSF antagonist under the control of the keratin-10-promotor in the suprabasal layer of their epidermis and secondly mice, which overexpress murine GM-CSF under the control of the keratin-5-promotor in the basal layer of their epidermis. One group of mice was radiated chronically, the other one was radiated acutely. As the physical constitution was generally very bad of the mice with an increased activity of GM-CSF in the skin after chronic UV-B-radiation their mortality increased. It must be attributed to the high level and the early appearance of both benign and malign lesions whereas a decreased GM-CSF activity led to a delayed development of carcinoma and to a lightly increased survival rate. GM-CSF promotes tumour growth in different ways: First the higher level of mast cells in the skin of GM-CSF overexpressing animals increases per se the susceptibility for skin carcinogenesis. Second GM-CSF stimulates the proliferation of keratinocytes which leads to a prolonged epidermal hyperproliferation after UV-B-radiation. This contributes to an endogenous tumour promotion by supporting the creation of neoplasias. On the other hand the beginning of proliferation is delayed by the antagonist. According to that the keratinocytes remain more time in the G1-phase of the cycle and therefore DNA-damage caused by UV-B-radiation can be repaired more efficiently. Third GM-CSF is not able to activate Langerhans cells (LC) to an antigen presenting cell state to induce antitumourimmunity, because UV-B-radiation leads to apoptosis or migration of LCs directing the lymphatic node. In addition to that - after UV-B-radiation - mice overexpressing GM-CSF develop an environment of antagonistically working cytokines like TNF-a, TGF-b1, IL-12p40 and GM-CSF in their skin. These ones facilitate proinflammatory processes and thus the development of carcinoma. After UV-B-radiation the antagonist inhibits the release of immunesuppressive cytokines like TNF-a and the release of those, which support the Th2-development like IL-10 und IL-4. This has a negative effect on the development of carcinoma.
DDC: 570 Biowissenschaften
570 Life sciences
Institution: Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department: FB 10 Biologie
Place: Mainz
DOI: http://doi.org/10.25358/openscience-3996
URN: urn:nbn:de:hebis:77-15120
Version: Original work
Publication type: Dissertation
License: in Copyright
Information on rights of use: https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
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