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Authors: Beckert, Hendrik
Title: Die immunmodulatorische Wirkung des kanonischen und nicht-kanonischen Wnt-Signalwegs beim Asthma bronchiale
Online publication date: 18-Dec-2018
Language: german
Abstract: Asthma bronchiale ist ein Syndrom mit unterschiedlichen Äthiologien und verschiedenen Phänotypen, von dem weltweit rund 300 Millionen Menschen betroffen sind. Eine kurative Therapie ist bis heute nicht möglich und selbst die etablierten Therapien, die rein symptomatisch behandeln, sind oft ineffizient. Aus diesem Grund sind neue Therapieansätze und ein besseres Verständnis der Erkrankung dringend nötig, um die Behandlungseffektivität zu erhöhen und kurative Therapien zu entwickeln. Die Modulation der Wnt-Signalwege könnte hierbei eine interessante und neue Interventionsstrategie darstellen. Aktuelle Studien zeigen, dass die Signalwege neben ihrer bereits gut beschriebenen Rolle in Entwicklungs- und Reparatur- prozessen auch immunregulatorische Funktionen haben. Im Modell der allergischen Atemwegsentzündung konnte meine Arbeitsgruppe bereits zeigen, dass die Aktivierung des kanonischen Wnt/β-Catenin-Signalwegs in transgenen Mäusen die Ausbildung einer allergischen Atemwegsentzündung verringern kann. Ziel dieser Arbeit war es daher den therapeutischen Effekt des kanonischen Signalwegs zu validieren und mit den bisher noch unbekannten Wirkungen des nicht-kanonischen Signalwegs in murinen in vitro und in vivo Modellen zu vergleichen. Die Aktivierung des kanonischen und des nicht-kanonischen Wnt-Signalwegs durch Wnt1 beziehungsweise Wnt5A hatte in vitro einen starken Einfluss auf dendritische Zellen (DC). Beide Liganden waren in der Lage die DC vermittelte allergen-spezifische Aktivierung von T-Zellen zu supprimieren. Ob diese immunmodulatorische Wirkung auch in vivo einen therapeutischen Effekt auf die allergische Atemwegsentzündung hat, wurde in zwei verschiedenen Modellen untersucht. Eingesetzt wurden hierzu zwei Asthma-Modelle, bei denen Mäuse systemisch gegen ein Allergen sensibilisiert und durch inhalative Provokation eine allergische Atemwegs- entzündung ausgelöst wird. Während der Provokation wurden die Tiere mit Wnt-Liganden behandelt. Insbesondere im Ovalbumin (OVA)-Modell konnte durch die Applikation von kanonischem Wnt1 beobachtet werden, dass alle fürs Asthma klassischen Symptome verbessert wurden. Die Tiere zeigten weniger Inflammation, weniger Mukus-produzierende Becherzellen und eine verringerte Atemwegs- überempfindlichkeit. Auch im Modell mit dem immunogeneren Hausstaubmilben- extrakt (HDM) zeigte sich Wnt1 als effektiv. Der nicht-kanonische Wnt5A-Ligand schwächte im OVA-Modell ebenfalls die Entzündungsreaktion ab, versagte aber im HDM-Modell vollständig. Zur Translation der Ergebnisse von der Maus zum Menschen folgten erste in vitro Untersuchungen mit humanen Zellen, die daraufhin deuten, dass Wnt auch hier die Interaktion von DC und T Zellen beeinflussen kann. Die Ergebnisse dieser Doktorarbeit zeigen, dass insbesondere die Induktion des kanonischen Wnt-Signalweges durch Wnt1 eine starke immunsupprimierende Wirkung auf zentrale immunologische Schlüsselprozesse der allergischen Atemwegserkrankung in vitro hat und die Entwicklung der Erkrankung in vivo unterdrücken kann. Dies macht sie zu interessanten Zielstrukturen.
DDC: 570 Biowissenschaften
570 Life sciences
Institution: Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department: FB 04 Medizin
Place: Mainz
DOI: http://doi.org/10.25358/openscience-3859
URN: urn:nbn:de:hebis:77-diss-1000024831
Version: Original work
Publication type: Dissertation
License: in Copyright
Information on rights of use: https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
Extent: 206 Blätter
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