Authors:	Lerch, Steffen
Title:	Interleukin-4 receptor pathway in neurons
Online publication date:	18-Dec-2018
Year of first publication:	2018
Language:	english
Abstract:	Multiple sclerosis (MS) is a chronic demyelinating inflammatory disease of the central nervous system (CNS) and belongs to the most frequent causes of irreversible disability in younger people. During the disease course of MS and the corresponding animal model experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), both adaptive and innate immune cells infiltrate the CNS and initiate a progressing neuroinflammation. Especially during the progressive phase of chronic neuroinflammation, axonal degeneration is the main cause of disability. Previous experiments provided evidence for beneficial effects of T helper 2 lymphocytes (TH2) in experimental neurotrauma. T cell-mediated neuroprotection after CNS injury occurred independently of T cell receptor signaling and was mediated through TH2-derived interleukin- 4 (IL-4), which potentiated neurotrophin signaling to injured neurons. In this thesis, it is shown that different IL-4 receptor (IL-4R) types exist on murine cortical neurons in vitro, which can be activated by IL-4 treatment and support neuron survival after excitotoxic insult. Moreover, all data of the group indicate evidence for a fast and direct neuronal IL-4R signaling pathway in neurons via IRS1-PI3K-PKC signal transduction, independently of neurotrophin signaling. IL- 4R signaling pathway leads to cytoskeletal remodeling and axonal repair. Together, these findings demonstrate that IL-4 mediates neuroprotection and axonal regeneration of the injured CNS and leads the way to future clinical treatment strategies to repair axonal damage in chronic neuroinflammation, CNS injury or neurodegeneration. Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch verlaufende, demyelinisierende und inflammatorische Erkrankung des Zentralen Nervensystems (ZNS). Sie ist die häufigste Ursache von irreversiblen Behinderungen junger Menschen. Sowohl bei MS als auch im vergleichbaren Versuchstiermodell, der experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis, infiltrieren Zellen des adaptiven und des angeborene Immunsystems das ZNS und verursachen eine fortschreitende Nervendegeneration. Körperliche Ausfälle und Einschränkungen werden hierbei durch die fortschreitende axonale Beschädigung ausgelöst. Die Arbeitsgruppe von Walsh und Kollegen konnten bisher zeigen, dass Lymphozyten des Typs TH2 einen förderlichen Effekt auf die geschädigten Neuronen haben. Darüber hinaus waren sie in der Lage zu zeigen, dass dieser neuroprotektive Effekt von T Zellen unabhängig einer T Zellrezeptor-Aktivierung erfolgen kann. Gesteuert wird dies durch das TH2 spezifische Interleukin-4 (IL-4), welches die Neurotrophinsignaltransduktion verstärkt. In der vorliegenden Arbeit wird gezeigt, dass es verschiedene IL-4 Rezeptoren (IL-4R) auf in vitro kultivierten kortikalen Neuronen präsentiert werden und durch die Behandlung mit IL-4 aktiviert werden können. Zudem zeigen alle Daten der Gruppe, dass es einen IL-4-spezifischen Signalweg in Neuronen gibt, welcher die Aktivierung der IRS1-PI3K-PKC unterliegt und einer Steigerung der Regeneration und des Auswachsens von Neuronen führt und unabhängig von der Verstärkung durch Neurotrophine abläuft. Mit Hilfe von immunozytochemischer Färbungen des filamentären Aktins in Neuronen, unter verschiedenen Behandlungen war es möglich, die Auswirkungen der IL-4R Signalkaskade auf die Remodelierungsprozesse des Zytoskeletts darzustellen. Zusammengefasst zeigen die Daten dieser Arbeit, dass IL-4 sowohl neuroprotektiv wirkt, als auch positiven Einfluss auf die axonale Regeneration hat. Hiermit wird der Grundstein für zukünftige Bestrebungen nach einer klinischen Behandlung für Nervenschäden und chronische, neuroinflammatorische Erkrankungen gelegt.
DDC:	570 Biowissenschaften 570 Life sciences
Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department:	FB 04 Medizin
Place:	Mainz
ROR:	https://ror.org/023b0x485
DOI:	http://doi.org/10.25358/openscience-3857
URN:	urn:nbn:de:hebis:77-diss-1000024815
Version:	Original work
Publication type:	Dissertation
License:	In Copyright
Information on rights of use:	https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
Extent:	[5], 72 Blätter
Appears in collections:	JGU-Publikationen