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Authors: Knauer, Stephan
Title: Asymmetrische Synthese von 2-substituierten N-Galactosyl-piperidinderivaten und deren Verwendung zum Aufbau bicyclischer Heterocyclen
Online publication date: 2-Jun-2005
Language: german
Abstract: Ziel dieser Arbeit war es, ausgehend von auxiliargebundenen Piperidinderivaten, unterschiedliche chirale bi- und tricyclische Verbindungen darzustellen. Dazu wurde das 2,3,4,6-Tetra-O-pivaloyl--D-galactosylamin durch Kondensation mit Aldehyden in die entsprechenden Galactosylaldimine überführt, die in einer Lewissäure-katalysierten hochdiastereoselektiven Tandem-Mannich-Michael-Reaktionssequenz mit Danishefsky-Dien zu 2-substituierten Dehydropiperidinonen umgesetzt wurden. Die auf diese Weise zugänglichen chiralen Heterocyclen wurden diastereoselektiv in trans-konfigurierte 5-Bromverbindungen überführt. In einer Thiazolsynthese nach Hantzsch konnten die -Bromketone mit ambidenten Nukleophilen, wie Thiobenzamiden und unsymmetrischen Thioharnstoffderivaten, in niedrigen Ausbeuten zu bicyclischen Tetrahydro-thiazolo[5,4-c]pyridinen umgesetzt werden. Weitere bicyclische Heterocyclen mit einem Tetrahydro-thieno[2,3-c]pyridin-System konnten durch eine Gewald-Cyclisierung an 2-substituierten N-Galactosyl-piperidinonen erhalten werden. Durch Palladium-katalysierte Kreuzkupplungen an heterocyclischen Enoltriflaten, die ausgehend von den N-Galactosyl-dehydropiperidinonen synthetisiert wurden, gelang die Einführung von Aryl-, Alkinyl- und Alkenylsubstituenten in 4-Position des Piperidinringes. Zur Freisetzung der 2,4-disubstituierten Dehydropiperidinen wurde die N-glycosidische Bindung im sauren Milieu gespalten. Verbindungen mit einer exocyclischen Doppelbindung wurden einer Diels-Alder-Reaktion mit N-Phenylmaleinimid zum Aufbau von Isochinolinderivaten eingesetzt. Des Weiteren gelang die Synthese von 2-benzylsubstituierten N-Galactosyl-dehydropiperidinonen, wobei ortho- halogensubstituierte Phenylacetaldehyde eingesetzt wurden. Die in hohen Diastereomerenüberschüssen gebildeten Dehydropiperidinone wurden in die entsprechenden Enoltriflate überführt und einer Domino-Suzuki-Heck-Reaktion unterworfen. In dieser Kaskadenreaktion konnten tricyclische diastereomerenreine Benzomorphanderivate synthetisiert werden.
In the context of this doctoral thesis it was envisaged to realise the synthesis of chiral bi- and tricyclic compounds starting from piperidine derivatives associated to a carbohydrate auxiliary. Therefore, the 2,3,4,6-tetra-O-pivaloyl--D-galactosyl amine was initially condensed with aldehydes to give the corresponding aldimines which were employed in a Lewis acid-catalysed, highly diastereoselective tandem Mannich-Michael reaction sequence with Danishefsky´s diene to give the 2-substituted dehydropiperidinones. The chiral heterocycles were transformed diastereoselectively into trans-configured 5-bromopiperidinones and subjected to a thiazol synthesis according to Hantzsch. For this purpose, ambident nucleophiles such as thiobenzamides and thiourea derivatives were applied in the cyclisation to yield tetrahydro-thiazolo[5,4-c]pyridines. In a Gewald reaction tetrahydro-thieno[2,3-c]pyridine structures could be obtained. In addition, the N-galactosyl dehydropiperidinones could be converted into heterocyclic enol triflates which are suitable substrates for palladium-catalysed cross-coupling reaction to attach aryl, alkynyl and alkenyl substituents in 4-position of the piperidine ring. Thus, 2,4-disubstituted dehydropiperidines could be obtained after detachment from the galactosyl auxiliary. Generating an exocyclic double bond enabled Diels-Alder reactions with electron-poor dienophiles to form isoquinoline derivatives. Ortho-halogen-substituted phenylacetaldehydes applied in the tandem Mannich-Michael reaction yielded 2-benzyl-substituted N-galactosyl-dehydropiperidines diastereoselectively. After conversion into the corresponding enol triflates a domino Suzuki-Heck reaction afforded tricyclic benzomorphane derivatives.
DDC: 000 Allgemeines
000 Generalities
Institution: Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department: FB 09 Chemie, Pharmazie u. Geowissensch.
Place: Mainz
DOI: http://doi.org/10.25358/openscience-3810
Version: Original work
Publication type: Dissertation
License: in Copyright
Information on rights of use: https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
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