Please use this identifier to cite or link to this item: http://doi.org/10.25358/openscience-3702
Authors: Allmeroth, Mareli
Title: From defined polymer architectures to structure-property relationships in vivo
Online publication date: 11-Mar-2014
Language: english
Abstract: Makromolekulare Wirkstoffträgersysteme sind von starkem Interesse bezüglich der klinischen Anwendung chemotherapeutischer Agenzien. Um ihr klinisches Potential zu untersuchen ist es von besonderer Bedeutung das pharmakokinetische Profil in vivo zu bestimmen. Jede Veränderung der Polymerstruktur beeinflusst die Körperverteilung des entsprechenden Makromoleküls. Aufgrund dessen benötigt man detailliertes Wissen über Struktur-Eigenschaftsbeziehungen im lebenden Organismus, um das Nanocarrier System für zukünftige Anwendungen einzustellen. In dieser Beziehung stellt das präklinische Screening mittels radioaktiver Markierung und Positronen-Emissions-Tomographie eine nützliche Methode für schnelle sowie quantitative Beobachtung von Wirkstoffträgerkandidaten dar. Insbesondere poly(HPMA) und PEG sind im Arbeitsgebiet Polymer-basierter Therapeutika stark verbreitet und von ihnen abgeleitete Strukturen könnten neue Generationen in diesem Forschungsbereich bieten.rnDie vorliegende Arbeit beschreibt die erfolgreiche Synthese verschiedener HPMA und PEG basierter Polymer-Architekturen â Homopolymere, Statistische und Block copolymere â die mittels RAFT und Reaktivesterchemie durchgeführt wurde. Des Weiteren wurden die genannten Polymere mit Fluor-18 und Iod-131 radioaktiv markiert und mit Hilfe von microPET und ex vivo Biodistributionsstudien in tumortragenden Ratten biologisch evaluiert. Die Variation in Polymer-Architektur und darauffolgende Analyse in vivo resultierte in wichtige Schlussfolgerungen. Das hydrophile / lipophile Gleichgewicht hatte einen bedeutenden Einfluss auf das pharmakokinetische Profil, mit besten in vivo Eigenschaften (geringe Aufnahme in Leber und Milz sowie verlängerte Blutzirkulationszeit) für statistische HPMA-LMA copolymere mit steigendem hydrophoben Anteil. Außerdem zeigten Langzeitstudien mit Iod-131 eine verstärkte Retention von hochmolekularen, HPMA basierten statistischen Copolymeren im Tumorgewebe. Diese Beobachtung bestätigte den bekannten EPR-Effekt. Hinzukommend stellen Überstrukturbildung und damit Polymergröße Schlüsselfaktoren für effizientes Tumor-Targeting dar, da Polymerstrukturen über 200 nm in Durchmesser schnell vom MPS erkannt und vom Blutkreislauf eliminiert werden. Aufgrund dessen wurden die hier synthetisierten HPMA Block copolymere mit PEG Seitengruppen chemisch modifiziert, um eine Verminderung in Größe sowie eine Reduktion in Blutausscheidung zu induzieren. Dieser Ansatz führte zu einer erhöhten Tumoranreicherung im Walker 256 Karzinom Modell. Generell wird die Körperverteilung von HPMA und PEG basierten Polymeren stark durch die Polymer-Architektur sowie das Molekulargewicht beeinflusst. Außerdem hängt ihre Effizienz hinsichtlich Tumorbehandlung deutlich von den individuellen Charakteristika des einzelnen Tumors ab. Aufgrund dieser Beobachtungen betont die hier vorgestellte Dissertation die Notwendigkeit einer detaillierten Polymer-Charakterisierung, kombiniert mit präklinischem Screening, um polymere Wirkstoffträgersysteme für individualisierte Patienten-Therapie in der Zukunft maßzuschneidern.rn
Macromolecular based drug delivery systems are of emerging interest regarding the clinical administration of (chemo) therapeutic agents. In order to investigate their clinical potential, it is crucial to determine the pharmacokinetic profile in vivo. Each alteration in polymer structure is influencing the body distribution of the respective macromolecule and thus deepening knowledge about structure-property relationships in the living organism is needed to adjust the nanocarrier system for future applications. In this regard, pre-clinical screening via radiolabeling combined with Positron Emission Tomography (PET) constitutes a useful tool for fast and quantitative monitoring of drug delivery candidates in vivo. Particularly p(HPMA) and PEG are widely exploited in the field of polymer based therapeutics and thus derivatized structures might provide new generations in this research area.rnThis work describes the successful synthesis of diverse HPMA and PEG based polymer architectures - including homopolymers, random and block copolymers â accomplished via RAFT polymerization and reactive ester chemistry. Furthermore, their radioactively labeling and biological evaluation was carried out by means of 18F and 131I combined with µPET imaging and ex vivo biodistribution in tumor bearing rats. The variation in polymer architecture and subsequent analysis in vivo resulted in some major conclusions. First, the hydrophilic / lipophilic balance had a major influence on the pharmacokinetic profile, demonstrating most favorable in vivo characteristics (low hepatic and spleenic uptake as well as prolonged blood circulation times) for HPMA-ran-LMA copolymers with increasing content of hydrophobic moiety. Second, long term biodistribution studies with iodine-131 demonstrated enhanced retention in the tumor tissue for high molecular weight HPMA based random copolymers thus proofing the well-known EPR-effect. Third, superstructure formation and hence polymer size are key factors for efficient tumor targeting since polymer structures above 200 nm in diameter are rapidly recognized by the MPS and cleared from the bloodstream. In this regard, the herein synthesized HPMA block copolymers were chemically modified with PEG side chains to induce a decrease in size as well as reduced blood clearance, yielding enhanced tumor accumulation in the Walker 256 mammary carcinoma model. Forth, the overall polymer architecture as well as molecular weight are strongly influencing the body distribution of HPMA / PEG based polymers and their efficacy of tumor treatment is significantly depending on the properties of each individual tumor. Due to this observation, the present work is underlining the necessity of a precise polymer characterization in combination with pre-clinical screening to tailor polymeric carrier systems for individualized patientsâ (chemo) therapy in the future.rn
DDC: 540 Chemie
540 Chemistry and allied sciences
Institution: Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department: MaxPlanck GraduateCenter
Place: Mainz
ROR: https://ror.org/023b0x485
DOI: http://doi.org/10.25358/openscience-3702
URN: urn:nbn:de:hebis:77-36722
Version: Original work
Publication type: Dissertation
License: In Copyright
Information on rights of use: https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
Extent: 241 S.
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