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Authors: Khoshakhlagh, Pooneh
Title: FaSSIF-C, a Cholesterol containing biorelevant intestinal model medium for development and test of oral drug formulations
Online publication date: 17-Dec-2015
Language: english
Abstract: Biorelevante Medien sind entwickelt worden, um die Bedingungen im Magen-Darm-Trakt vor und nach der Mahlzeit zu imitieren. Mit FaSSIF und FeSSIF wurden Medien eingeführt, die nicht nur die pH- und Puffer-Kapazität des Dünndarms widerspiegeln, sondern auch Lipid und physiologische Tensid-Arten enthalten. Diese Medien (FaSSIF-V2 und FaSSlFmod6.5) wurden für Bioverfügbarkeitstudien in der Medikamentenentwicklung im Laufe der Jahre kontinuierlich weiterentwickelt. Dennoch sind die auf dem Markt verfügbaren Medien immer noch nicht in der Lage, die realen physiologischen Bedingungen zu simulieren. In der jetzigen Zusammensetzung sind nicht alle Kompetenten enthalten, welche natürlicher Weise im Duodenum vorkommen. Darüber hinaus wird nur eine 1:5 Verdünnung von FeSSIF zu FaSSIF angenommen, die individuelle Wasserzufuhr bei Medikamentengabe wird hierdurch jedoch nur eingeschränkt simuliert, obwohl diese von Patient zu Patient schwanken kann. rnZiel dieser Dissertation war die Verbesserung der Vorhersage der Auflösung und Absorption lipophiler Arzneistoffe durch Simulation der Bedingungen im zweiten Teil des Zwölffingerdarms mit neuen biorelevanten Medien, sowie unter Einwirkung zusätzlicher Detergention als Wirkstoffträger. rnUm den Effekt der Verdünnungsrate und Zeit im Dünndarm zu untersuchen, wurde die Entwicklung der Nanopartikel in der Magen-Darm-Flüssigkeit FaSSIFmod6.5 zu verschiedenen Zeitpunkten und Wassergehalten untersucht. Dafür wurden kinetische Studien an verschieden konzentrierten Modellmedien nach Verdünnungssprung untersucht. Das Modell entspricht der Vermischung der Gallenflüssigkeit mit dem Darminhalt bei variablem Volumen. Die Ergebnisse zeigen, dass Art und Größe der Nanopartikel stark von Verdünnung und Einirkungszeit abhängen. rnrnDie menschliche Darmflüssigkeit enthält Cholesterin, welches in allen früheren Modellmedien fehlt. Daher wurden biokompatible und physiologische Modellflüssigkeiten, FaSSIF-C, entwickelt. Der Cholesteringehalt von FaSSIF - 7C entspricht der Gallenflüssigkeit einer gesunden Frau, FaSSIF - 10C der einer gesunden männlichen Person und FaSSIF - 13C der in einigen Krankheitszuständen. Die intestinale Teilchen-Struktur-Untersuchung mit dynamische Lichtstreuung (DLS) und Neutronen-Kleinwinkelstreuung (SANS) ergab, dass die Korngröße von Vesikeln mit zunehmender Cholesterin-Konzentration abnahm. Zu hohe Cholesterin-Konzentration bewirkte zusätzlich sehr große Partikel, welche vermutlich aus Cholesterin-reichen “Disks“ bestehen. Die Löslichkeiten einiger BCS Klasse II Wirkstoffe (Fenofibrat, Griseofulvin, Carbamazepin, Danazol) in diesen neuen Medien zeigten, dass die Löslichkeit in unterschiedlicher Weise mit der Cholesteringehalt zusammen hing und dieser Effekt selektiv für die Droge war. rnDarüber hinaus wurde die Wirkung von einigen Tensiden auf die kolloidale Struktur und Löslichkeit von Fenofibrat in FaSSIFmod6.5 und FaSSIF -7C untersucht. Struktur und Löslichkeit waren Tensid- und Konzentrations-abhängig. Im Falle von FaSSIFmod6.5 zeigten die Ergebnisse eine dreifache Verzweigung der Lösungswege. Im Bereich mittlerer Tensidkonzentration wurde eine Löslichkeitslücke der Droge zwischen der Zerstörung der Galle-Liposomen und der Bildung von Tensid-reichen Mizellen beobachtet. In FaSSIF - 7C, zerstörten Tenside in höherer Konzentration die Liposomenstruktur trotz der allgemeinen Stabilisierung der Membranen durch Cholesterin. rnDie in dieser Arbeit vorgestellten Ergebnisse ergeben, dass die Anwesenheit von Cholesterin als eine fehlende Komponente der menschlichen Darmflüssigkeit in biorelevanten Medien wichtig ist und dazu beitragen kann, das in vivo Verhalten schwerlöslicher Arzneistoffe im Körper besser vorhersagen zu können. Der Verdünnungsgrad hat einen Einfluss auf die Nanopartikel-Struktur und Tenside beeinflussen die Löslichkeit von Medikamenten in biorelevanten Medien: Dieser Effekt ist sowohl von der Konzentration das Tensids abhängig, als auch dessen Typ.rnrn
Biorelevant model media mimic the gastrointestinal conditions before and after meal. FaSSIF and FeSSIF were introduced to reflect not only the pH and buffer capacity of the small intestine but also include physiological surfactant species. These media have been improved for bioavailability study in drug development over the years (FaSSIF-V2 and FaSSlFmod6.5). Nevertheless, a physiological component to mimic the real physiological conditions is missing. Moreover, only one dilution rate (1:5) is considered for the conversion of FeSSIF to FaSSIF, while, also other ratios can occur during drug administration. The aim of this thesis was therefore to simulation of the second part of the duodenum more closely to the in vivo condition for better prediction of drug absorption. rnTo study the effect of the dilution rate and time in the small intestine, the development of the nanoparticles in the gastrointestinal fluid FaSSIFmod6.5 at various time and water content relevant for oral drug administration was investigated. This was to show the effect of the different volumes of water (fluids) administered with drugs. The results show that the size of the nanoparticle strongly depended on the dilution rate and the passage time. rnThe human intestinal fluid contains cholesterol which is missing in all previous biorelevant media. Therefore a biocompatible and more physiological model fluid, FaSSIF-C, was developed. The cholesterol content of FaSSIF-7C is equivalent to healthy female, FaSSIF-10C to healthy male person and FaSSIF-13C for some disease states. The particle structure investigation with dynamic light scattering (DLS) and small angle neutron scattering (SANS) showed that the particle size of the vesicles decreased with increasing cholesterol concentration. At high cholesterol concentration additional large particles were detected, which could be cholesterol- rich disks. The solubility of some BCS class II drugs (Fenofibrate, Griseofulvin, Carbamazepine, Danazol) in these new media showed that the solubility varied widely with the cholesterol content and this effect was drug specific. rnFurthermore, the effect of some surfactants used in pharmaceutical formulations on the colloidal structure and solubility of Fenofibrate in FaSSIFmod6.5 and FaSSIF-7C indicated a change and this change was concentration dependent. In the case of FaSSIFmod6.5 the results showed a bifurcation of the solubilization pathways, and a drug solubility gap was observed between the destruction of the native bile liposomes and the formation of excipient rich micelles. In FaSSIF-7C, surfactants at higher concentration destroyed the liposomes in spite of the general stabilization of the membranes by cholesterol.rnThe results presented in this thesis concluded that the presence of cholesterol as a missing component of human intestinal fluid in biorelevant model media is important and can help to better predict the behavior of poorly soluble drugs in vivo. Different dilution rates have effect on nanoparticle structure. Formulation surfactants influence the solubility of drugs in biorelevant media and this effect is also concentration and surfactant type dependent.rnrn rn
DDC: 500 Naturwissenschaften
500 Natural sciences and mathematics
Institution: Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department: FB 09 Chemie, Pharmazie u. Geowissensch.
Place: Mainz
DOI: http://doi.org/10.25358/openscience-3637
Version: Original work
Publication type: Dissertation
License: in Copyright
Information on rights of use: https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
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