Authors:	Breitenbach, Benjamin Bernhard
Title:	Responsive Polysaccharide Macrosurfactants from Dextran Building Blocks
Online publication date:	6-Jan-2020
Year of first publication:	2020
Language:	english
Abstract:	Stimuli-responsive macromolecular drug delivery systems and smart nanomaterials from oligo- and polysaccharide block copolymers with amphiphilic character are emerging classes of compounds in nanomedicine. Combining a non-toxic character with controllable degradability, high biocompatibility and excellent solubility in aqueous solvents, they can serve as precisely tunable and robust nanomaterials and represent a green and sustainable alternative to artificial polymeric materials. With their inherent capacity to self-organize into micelles, rods or polymersomes they can protect and significantly improve the bioavailability of sensitive and pharmaceutically active cargo that would not be otherwise applicable in biological systems. This thesis reports several synthetic approaches towards end group functionalized dextrans and their application in the construction of amphiphilic responsive block copolymers and starlike polysaccharide brush architectures. Key steps of the synthesis include a versatile reductive amination by a modified microwave-assisted procedure, involving a co-solvent system, and the introduction of p-substituted aniline derivatives. Hereby it was possible to install useful functionalities at the chain end in an effective, facile and time saving manner. This approach led us to azide- and alkyne- end-modified dextrans, which were used for the Cu-promoted synthesis of the first-ever reported amphiphilic, pH-responsive block copolymer consisting solely of polysaccharide blocks. The material has surface-activity and self-assembles in water into spherical micellar nanoparticles. This Cu-mediated transformation was then further developed to a metal-free thiol-based approach. Hereby it was possible to gain access to single- and double-stimuli-responsive polysaccharide macrosurfactants from a single starting material. Their amphiphilic nature and degradation behavior were studied in detail with a focus on drug loading capacities and triggered release. A highly potent, near-infrared (NIR) absorbing photosensitizer was encapsulated and successfully delivered into the cytosol of HeLa cells, where a phototoxic effect was triggered with controlled NIR light exposure. The broad potential of end-on functionalized dextrans was then shown by developing dextran macromonomers for the ring-opening metathesis polymerization (ROMP) of polysaccharide brush polymers. Materials, that might become valuable intermediates in the synthesis of artificial proteoglycans for tissue engineering applications. In summary, with our established method we can synthesize biocompatible and responsive amphiphiles from sustainable resources by metal-free polysaccharide macromonomer ligation. More generalized, the synthetic procedure should be applicable to all polysaccharide systems with an inherent reducing end, giving access to a plethora of applications at the interface of biochemistry, polymer synthesis and material science (e.g. coatings, surfactants, surfmers, block copolymers and hydrogels). Stimulus-responsive makromolekulare Drug Delivery Systeme und intelligente Nanomaterialien aus amphiphilen Oligo-, und Polysaccharid Block Copolymeren stellen eine Stoffklasse dar, die mehr und mehr Bedeutung in der Nanomedizin bekommt. Diese repräsentieren im Vergleich zu künstlichen Polymer Materialien eine grüne, nachhaltige und vielversprechende Alternative. Aufgrund ihrer geringen Toxizität, kontrollierbarer Abbaubarkeit, hoher Bioverträglichkeit und exzellenter Löslichkeit in wässrigen Lösemitteln können sie als präzise steuerbare und robuste Nanomaterialien dienen. Durch ihre charakteristische Fähigkeit zur Selbstorganisation zu Mizellen, Stäbchen oder Polymersomen ist es möglich die Bioverfügbarkeit von sensiblen, pharmazeutisch aktiven Substanzen, welche sonst nicht in biologischen Systemen anwendbar wären, durch Verkapselung zu bewahren und signifikant zu verbessern. Die vorliegende Dissertation präsentiert verschiedene synthetische Verfahren zur Endgruppen Funktionalisierung von Dextranen und deren Verwendung zum Aufbau von amphiphilen, responsiven Block Copolymeren und sternartiger Polysaccharid Bürsten. Wir haben ein Mikrowellen-unterstütztes Verfahren abgewandelt und eine vielseitig einsetzbare Synthesestrategie entwickelt. Basierend auf reduktiver Aminierung in einem Co-Lösemittelsystem konnten p-substituierte Aniline am reduzierenden Ende von Dextran eingeführt werden. Dadurch wurde es möglich verschiedene nützliche Funktionalitäten am Polymer Kettenende auf eine effiziente, einfache und zeitsparende Art anzubringen. Azid- und Alkin- endgruppen modifizierte Dextrane wurden anschließend verwendet um Kupfer katalysiert, bis dahin nicht bekannte, pH-responsive Block Copolymere herzustellen, welche ausschließlich aus Polysaccharid Bausteinen aufgebaut sind. Das Material zeigte oberflächenaktive Eigenschaften und ordnete sich spontan in Wasser zu kugelartigen micellaren Nanopartikeln. Dieses Konzept wurde schließlich weiterentwickelt zu einem metallfreien, auf Thiolen basierenden Verfahren. Dadurch wurde, ausgehend von einem einzigen Edukt, der Zugang zu einfach- und doppel-stimulus-responsiven Polysaccharid Makrotensiden ermöglicht. Deren amphiphile Natur und Zersetzungsverhalten wurde im Detail untersucht, mit Fokus auf Wirkstoff Einschlusskapazität und induzierbarer Freisetzung. Ein hoch wirksamer Photo-sensibilitsator mit Absorption im Nahinfrarot Bereich konnte eingeschlossen und erfolgreich in das Cytosol von HeLa Zellen transportiert werden. Dort konnte ein photo-toxischer Effekt durch kontrollierte Bestrahlung mit NIR-Licht ausgelöst werden. Die breite Anwendbarkeit von endgruppen funktionalisierten Dextranen wurde anschließend durch die Entwicklung von Makromonomeren für die Ring-öffnende-Metathese-Polymerisation (ROMP) von molekularen Bürstenpolymeren aus Polysacchariden gezeigt. Diese Materialien könnten wertvolle Zwischenstufen in der Synthese von künstlichen Proteoglykanen für die Erzeugung von künstlichem biologischen Gewebe werden. Zusammenfassend, lassen sich mit unserer etablierten Methode biokompatible und responsive Amphiphile durch übergangsmetalfreie Ligation synthetisieren, basierend auf polysaccharid Makromonomeren aus nachhaltigen Ressourcen. Im breiteren Kontext sollte das Verfahren auf alle Polysaccharide mit einem reduzierenden Ende anwendbar sein. Hiermit ergibt sich der Zugang zu einer Vielzahl an Anwendungen an der Schnittstelle zwischen Biochemie, Polymer Synthese und Materialwissenschaften (z. B. Beschichtungen, Surfactants, Surfmers, Block Copolymere und Hydrogele).
DDC:	540 Chemie 540 Chemistry and allied sciences
Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department:	FB 09 Chemie, Pharmazie u. Geowissensch.
Place:	Mainz
ROR:	https://ror.org/023b0x485
DOI:	http://doi.org/10.25358/openscience-3588
URN:	urn:nbn:de:hebis:77-diss-1000032263
Version:	Original work
Publication type:	Dissertation
License:	In Copyright
Information on rights of use:	https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
Extent:	IX, 196 Seiten
Appears in collections:	JGU-Publikationen