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Authors: Zhernosekov, Konstantin P.
Title: Radiochemical aspects of production and processing of radiometals for preparation of metalloradiopharmaceuticals
Online publication date: 3-Jul-2006
Language: english
Abstract: Radiometals play an important role in nuclear medicine as involved in diagnostic or therapeutic agents. In the present work the radiochemical aspects of production and processing of very promising radiometals of the third group of the periodic table, namely radiogallium and radiolanthanides are investigated. The 68Ge/68Ga generator (68Ge, T½ = 270.8 d) provides a cyclotron-independent source of positron-emitting 68Ga (T½ = 68 min), which can be used for coordinative labelling. However, for labelling of biomolecules via bifunctional chelators, particularly if legal aspects of production of radiopharmaceuticals are considered, 68Ga(III) as eluted initially needs to be pre-concentrated and purified. The first experimental chapter describes a system for simple and efficient handling of the 68Ge/68Ga generator eluates with a cation-exchange micro-chromatography column as the main component. Chemical purification and volume concentration of 68Ga(III) are carried out in hydrochloric acid – acetone media. Finally, generator produced 68Ga(III) is obtained with an excellent radiochemical and chemical purity in a minimised volume in a form applicable directly for the synthesis of 68Ga-labelled radiopharmaceuticals. For labelling with 68Ga(III), somatostatin analogue DOTA-octreotides (DOTATOC, DOTANOC) are used. 68Ga-DOTATOC and 68Ga-DOTANOC were successfully used to diagnose human somatostatin receptor-expressing tumours with PET/CT. Additionally, the proposed method was adapted for purification and medical utilisation of the cyclotron produced SPECT gallium radionuclide 67Ga(III). Second experimental chapter discusses a diagnostic radiolanthanide 140Nd, produced by irradiation of macro amounts of natural CeO2 and Pr2O3 in natCe(3He,xn)140Nd and 141Pr(p,2n)140Nd nuclear reactions, respectively. With this produced and processed 140Nd an efficient 140Nd/140Pr radionuclide generator system has been developed and evaluated. The principle of radiochemical separation of the mother and daughter radiolanthanides is based on physical-chemical transitions (hot-atom effects) of 140Pr following the electron capture process of 140Nd. The mother radionuclide 140Nd(III) is quantitatively absorbed on a solid phase matrix in the chemical form of 140Nd-DOTA-conjugated complexes, while daughter nuclide 140Pr is generated in an ionic species. With a very high elution yield and satisfactory chemical and radiolytical stability the system could able to provide the short-lived positron-emitting radiolanthanide 140Pr for PET investigations. In the third experimental chapter, analogously to physical-chemical transitions after the radioactive decay of 140Nd in 140Pr-DOTA, the rapture of the chemical bond between a radiolanthanide and the DOTA ligand, after the thermal neutron capture reaction (Szilard-Chalmers effect) was evaluated for production of the relevant radiolanthanides with high specific activity at TRIGA II Mainz nuclear reactor. The physical-chemical model was developed and first quantitative data are presented. As an example, 166Ho could be produced with a specific activity higher than its limiting value for TRIGA II Mainz, namely about 2 GBq/mg versus 0.9 GBq/mg. While free 166Ho(III) is produced in situ, it is not forming a 166Ho-DOTA complex and therefore can be separated from the inactive 165Ho-DOTA material. The analysis of the experimental data shows that radionuclides with half-life T½ < 64 h can be produced on TRIGA II Mainz nuclear reactor, with specific activity higher than any available at irradiation of simple targets e.g. oxides.
Diagnostisch oder therapeutisch eingesetzte Radiometalle, spielen eine wichtige Rolle in der Nuklearmedizin. In der vorliegenden Arbeit werden die radiochemischen Aspekte der Produktion und Verarbeitung sehr vielversprechender Radiometalle der dritten Hauptgruppe des Periodensystems, namentlich Radio-Gallium und Radiolanthanide, untersucht. Der 68Ge/68Ga Generator (68Ge, T½ = 270.8 d) stellt eine zyklotronunabhängige Quelle des Positronen-emittierenden 68Ga ( T½ = 68 min) dar, die für koordinative Markierungen benutzt werden kann. Für das Markieren von Biomolekülen mittels bifunktionalen Chelatoren muss das 68Ga(III) eluiert, vorkonzentriert und gereinigt werden. Das erste experimentelle Kapitel beschreibt ein System für die einfache und effiziente Behandlung der 68Ge/68Ga Generator-Eluate mit einer Kationen-Austauscher Mikrochromatographie-Säule als Hauptkomponente. Die chemische Reinigung und Volumenkonzentration des 68Ga(III) geschieht in einem Salzsäure-Aceton Gemisch/ Medium. Anschliessend wird das generator-produzierte 68Ga(III) mit einer exzellenten radiochemischen und chemischen Reinheit in einem kleinen Volumen erhalten, das direkt für die Synthese von 68Ga-markierten Radiopharmazeutika eingesetzt werden kann. Für die Markierung mit 68Ga(III) wurden erfolgreich Somatostatin-analoge DOTA-Octreotide (DOTATOC, DOTANOC) benutzt. 68Ga-DOTATOC und 68GA-DOTANOC wurden für die Diagnose von menschlichen onkologischen Krankheiten mittels PET/CT verwendet. Zusätzlich wurde die vorgestellte Methode für die Reinigung und medizinische Bereitstellung des zyklotron-produzierten SPECT Radionuklides 67Ga(III) angewendet. Das zweite experimentelle Kapitel befasst sich mit dem diagnostischen Radiolanthanid 140Nd, das jeweils durch Bestrahlung von Makromengen von natürlichem CeO2 und Pr2O3 in den Kernreaktionen natCe(3He,xn)140Nd und 141Pr(p,2n)140Nd hergestellt wurde. Mittels dieses produzierten und verarbeiteten 140Nd wurde ein effizienter 140Nd/140Pr Radionuklid-Generator entwickelt und evaluiert. Das Prinzip der radiochemischen Separation von Mutter- und Tochter-Radiolanthaniden basiert auf physikalische-chemischen Übergängen („hot-atom effects“) von 140Pr, die dem Elektroneneinfang des 140Nd folgen. Das Mutter-Radionuklid 140Nd wird quantitativ an einer Festphasen-Matrix in der chemischen Form eines 140Nd-DOTA-Komplexes absorbiert, während das Tochternuklid 140Pr als ionische Spezies erhalten wird. Das System könnte den kurzlebigen Positronen-Emitter 140Pr mit einer sehr hohen Elutions-Ausbeute und ausreichender chemischer und radiolytischer Stabilität für PET-Untersuchungen zur Verfügung stellen. Im dritten experimentellen Kapitel wird die Zerstörung der chemischen Bindung zwischen einem Radiolanthanid und dem DOTA-Liganden nach dem thermischen Neutroneneinfang untersucht (Szilard-Chalmers-Effekt). Diese Art der Produktion des relevanten Radiolanthanids mit hoher spezifischer Aktivität wurde am TRIGA II Mainz Kernreaktor durchgeführt. Das physikalisch-chemische Modell wurde entwickelt und die ersten quntitativen Daten werden dargestellt. Als ein Beispiel wurde 166Ho mit einer spezifischen Aktivität von 2 GBq/mg, höher als das Limit für den TRIGA II Mainz, hergestellt. Wenn freies 166Ho(III) in situ produziert wird, bildet es keinen 166Ho-DOTA Komplex und kann daher von inaktivem 165Ho-DOTA Material separiert werden. Die Analyse der experimentellen Daten zeigt, dass Radionuklide mit Halbwertszeiten T½ < 64 h am TRIGA II Mainz Kernreaktor mit spezifischen Aktivitäten, die über denen der durch Bestrahlung von einfachen Targets produzierten (z.B. Oxiden) liegt, hergestellt werden können.
DDC: 540 Chemie
540 Chemistry and allied sciences
Institution: Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department: FB 09 Chemie, Pharmazie u. Geowissensch.
Place: Mainz
DOI: http://doi.org/10.25358/openscience-3562
Version: Original work
Publication type: Dissertation
License: in Copyright
Information on rights of use: https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
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