Authors:	Benzschawel, Kerstin
Title:	Design, Synthese und biochemische/biologische Evaluierung bioisosterer Oligopyrrolcarboxamide mit aliphatisch-amidisch verknüpften DNA-Interkalatoren
Online publication date:	8-Aug-2007
Year of first publication:	2007
Language:	german
Abstract:	Die DNA stellt aufgrund der genetischen Krankheitsursache nach wie vor ein überaus attraktives Target für das Design antitumoraktiver Zytostatika dar. Ein wesentlicher Schwerpunkt der heutigen Forschung besteht vor allem in der Entwicklung niedermolekularer, sequenzspezifischer DNA-Liganden zur gezielten Ausschaltung defekter Gene. Im Rahmen dieser Arbeit erfolgte daher in Anlehnung an die antitumoral wirksame Leitsubstanz Netropsin - ein AT-selektiver Minor Groove Binder mit Bispyrrolcarboxamid-Grundstruktur - erstmals der systematische Aufbau einer neuen Serie bioisosterer Hybridmoleküle, bestehend aus einem interkalierenden Strukturelement (Acridon, Naphthalimid, 5-Nitronaphthalimid, Anthrachinon, 11H-Pyrido[2,3-a]carbazol) und Thiophenpyrrol-, Imidazolpyrrol-, Thiazolpyrrol- bzw. Bisimidazolcarboxamid als rinnenbindende Oligoamid-Einheit (sog. Combilexine). Die chromophoren Systeme am N-Terminus wurden hierbei über aliphatische Linker variabler Kettenlänge mit der Carboxamid-Kette verknüpft. Als C-terminale Funktion kam sowohl die N,N-Dimethyl-1,3-diaminopropan- als auch die um ein C-Atom kürzere Dimethylaminoethylamin-Seitenkette zum Einsatz. Unter Verwendung modernster Reagenzien aus der Peptidkupplungschemie ist es gelungen, ein präparativ gut zugängliches, reproduzierbares Verfahren zur Synthese dieser bioisosteren Combilexine zu entwickeln. Anhand biophysikalischer/biochemischer, zellbiologischer und physikochemischer (1H-NMR-spektroskopischer und röntgenstrukturanalytischer) Methoden sowie Molecular Modelling Studien wurden erstmals bezüglich der DNA-Bindung, der Topoisomerase-Hemmung und der Antitumor-Zellzytotoxizität in einem breiten Rahmen vororientierende Struktur-Wirkungsbeziehungen an bioisosteren Liganden erstellt. Wenngleich zwischen den in vitro und in silico ermittelten Befunden keine konkreten Gesetzmäßigkeiten zu erkennen waren, so ließ die Summation der Ergebnisse dennoch darauf schließen, dass es sich bei den Naphthalimidpropion- und Acridonbuttersäure-Derivaten mit C-terminaler Propylendiamin-Funktion um die aussichtsreichsten Kandidaten in Bezug auf die DNA-Affinität bzw. Zytotoxizität handelte. Due to the genetic cause of cancer DNA still remains an attractive target for the design of antitumor agents. In order to silence mutated genes contemporary research focuses on the development of sequence selective, low molecular weight DNA-ligands. Based on the antitumoral active lead compound netropsin - an AT-selective minor groove binder with bispyrrole carboxamide structure - a new series of bioisosteric hybrid molecules consisting of an intercalating core (acridone, naphthalimide, 5-nitronaphthalimide, anthraquinone, pyrido[2,3-a]carbazole) and thiophene-pyrrole, thiazole-pyrrole, imidazole-pyrrole or bisimidazole carboxamides as minor groove binding elements (so called “combilexins”) was synthesized. Intercalating and minor groove binding parts were linked by aliphatic spacers of varying length. As C-terminal function N,N-dimethyl-1,3-diaminopropane- and N,N-dimethyl-1,3-diaminoethane-sidechains were utilised. By the use of modern amide coupling reagents it was possible to develop an accessible, reproducible synthetic strategy to build up these bioisosteric combilexins. Biophysical/biochemical, cytotoxic, physicochemical (1H-NMR-spectroscopic and X-ray-crystallographic structure analysis) as well as molecular modelling studies were performed in order to get first information about structure activity relationships of bioisosteric ligands concerning DNA-binding abilities, antitumor activity and topoisomerase inhibition. Albeit there was no direct correlation between the results of the in vitro and in silico methods, in summary it may be concluded that the naphthalimide propionic and acridone butyric acid derivatives with C-terminal N,N-dimethyl-1,3-diaminopropane function were the most promising candidates concerning DNA-affinity and cytotoxicity.
DDC:	500 Naturwissenschaften 500 Natural sciences and mathematics
Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department:	FB 09 Chemie, Pharmazie u. Geowissensch.
Place:	Mainz
ROR:	https://ror.org/023b0x485
DOI:	http://doi.org/10.25358/openscience-3353
URN:	urn:nbn:de:hebis:77-13425
Version:	Original work
Publication type:	Dissertation
License:	In Copyright
Information on rights of use:	https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
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