Untersuchungen zur transkriptionellen Regulation der Immunevasion maligner Melanome durch ICER
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In den letzten drei Jahrzehnten ist die Zahl der Neuerkrankungen an malignen Melanomen dramatisch angestiegen, wohingegen es hinsichtlich der Sterberate aufgrund ausbleibender therapeutischer Erfolge zu keiner Verbesserung kam.173 Zur Entwicklung neuer innovativer therapeutischer Strategien ist das Verständnis der Moleküle und Signalwege, die an der Bildung eines malignen Melanoms und einer effizienten anti-Melanom-Immunantwort beteiligt sind, essentiell. Der intrazelluläre cAMP-Gehalt von Tumorzellen korreliert mit deren metastasierenden Potential, wobei der genaue Mechanismus und dessen Verbindung zum Immunsystem bisher noch nicht aufgeklärt werden konnte.85
In der vorliegenden Dissertation zeigte eine Datenbankanalyse, dass in humanen Melanombiopsien insbesondere der transkriptionelle Repressor ICER, dessen Expression durch cAMP induziert wird, stark exprimiert wird. Um einen Zusammenhang zwischen einer erhöhten ICER-Expression und dem beobachteten Tumorwachstum in vivo aufzudecken, wurde die Entwicklung unterschiedlicher Tumorzelllinien in Icer-defizienten Mäusen analysiert. Hierbei wurde gefunden, dass sowohl Icer-defiziente Mäuse als auch Mäuse mit einer konditionellen Defizienz für Icer in Makrophagen, Tumorzellen mit einem hohen cAMP-Gehalt abstoßen. Mithilfe von Metabolismus-, Transkriptom- und durchflusszytometrischen Analysen konnte gezeigt werden, dass Tumor-infiltrierende Makrophagen aus Icer-defizienten Mäusen einen Phänotyp des Subtyps 1 (M1) besitzen. Pro-inflammatorische M1 Makrophagen fördern effiziente anti-Tumor-Immunantworten, während anti-inflammatorische M2 Makrophagen diese eher inhibieren und folglich das Tumorwachstum indirekt fördern.179 Der M1 Phänotyp Icer-defizienter Mäuse ist vor allem im Vergleich zu wildtypischen Makrophagen durch eine starke Produktion des pro-inflammatorischen Cytokins TNF-α gekennzeichnet. Weiterhin wurde gezeigt, dass ICER durch Interaktion mit dem Tnf-Promotor dessen Aktivität inhibiert, so dass Icer-kompetente Makrophagen unter dem Einfluss von cAMP nur sehr wenig TNF-α produzieren. Schließlich wurde gezeigt, dass Icer-/Tnf-doppel-defiziente Mäuse nicht mehr in der Lage sind Tumorzellen abzustoßen.
Um die Möglichkeit zu testen, inwieweit eine Blockade der cAMP-Bildung in der Behandlung eines malignen Melanoms eingesetzt werden könnte, wurde der therapeutische Einsatz des Adenylatzyklase-Inhibitors MDL-12 getestet. Durch peritumorale MDL-12-Injektionen und der damit verbundenen Inhibition der cAMP-Synthese konnte das Wachstum von B16F10 Melanomzellen in C57BL/6J Mäusen inhibiert werden. In der vorliegenden Dissertation wurde ein cAMP-abhängiger Mechanismus von Melanomzellen aufgedeckt, durch den dieser Tumortyp mittels Inhibition einer effizienten Makrophagen-abhängigen Immunantwort dem Immunsystem entkommen kann.