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Authors: Kison, Coralie
Title: 1,2-Additionen deprotonierter Alpha-Aminonitrile: Umgepolte Imine als vielseitige Synthesebausteine
Online publishing date: 22-Dec-2008
Language : german
Abstract: Von aromatischen Aldehyden abgeleitete α-Aminonitrile können ohne die Anwendung von Schutzgruppen in α-Position deprotoniert werden, wenn keine lithiumhaltigen Basen verwendet werden. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Reaktionen deprotonierter α-Aminonitrile mit Elektrophilen zu untersuchen. Die Addition von α-Aminocarbanionen an Imine führt unter intramolekularer Eliminierung von HCN zu Endiaminen, die sich in einer Eintopfsynthese abhängig von der Aufarbeitung in 1,2-Diamine oder 1,2-Diimine umwandeln lassen. Die nach Oxidation durch Luftsauerstoff erhaltenen Diimine können mit dem Reduktionsmittel BH3·THF diastereoselektiv reduziert werden. Es hat sich hier gezeigt, dass durch Zugabe einer katalytischen Menge an NaBH4 hauptsächlich die syn-Diamine erhalten werden, der Zusatz von Phthalsäure wiederum liefert bevorzugt die anti-Produkte. In beiden Fällen wird das Produkt in quantitativer Ausbeute erhalten. So konnte also eine effektive diastereoselektive Reduktionsmethode entwickelt werden, die eine freie Wahl der syn- oder anti-Konfiguration ermöglicht. Um enantiomerenreine 1,2-Diamine zu erhalten, wurden verschiedene Methoden getestet. Sowohl auxiliargesteuerte Synthesen mit einem N-Glycosyl-Aminonitril oder mit chiralen Sulfinyliminen als auch die Reduktion durch chirale Borverbindungen (CBS-Katalysatoren, Triacyloxyborhydrid oder Diisopinocamphenylboran), Transferhydrierungen mit chiralen Difluortitanocen-, Noyori- oder Organophosphat-Katalysatoren sowie enantioselektive Hydrierungen mit chiralen Übergangsmetall-katalysatoren waren jedoch nicht erfolgreich. Die Umsetzung der 1,2-Diimine mit Chlormethylethern oder -estern liefert die entsprechenden unsymmetrischen Imidazoliumsalze. Diese konnten zu N-heterocyclischen Carbenen deprotoniert und erfolgreich als Liganden in Suzuki- und Heck-Reaktionen eingesetzt werden. Durch die 1,2-Addition α-deprotonierter Streckerprodukte und anschließende Reduktion im Eintopfverfahren konnten 1,2-Aminoalkohole in mäßigen bis guten Ausbeuten dargestellt werden. Die Umsetzung von α- Aminocarbanionen mit N-Acyliminen erlaubt zudem die Synthese tetrasubstituierter Imidazole und trisubstituierter Oxazole in drei beziehungsweise vier Stufen: Die zunächst gebildeten α-Amino-α-acylaminopropionitrile können isoliert und in Gegenwart von Base einer Retro-Strecker-Reaktion unterworfen werden. Abhängig vom Substitutionsmuster schließt sich in manchen Fällen nach der Eliminierung von HCN direkt die Cyclisierung zum Imidazol an. Nicht cyclisierte Intermediate lassen sich durch Dehydratisierung mit PCl5 zu Imidazolen umsetzen, aber auch unter sauren Bedingungen zu α-Acylaminoketonen hydrolysieren, welche wiederum durch Einwirkung von PCl5 in Oxazole überführt werden können. Auf diese Weise wurden Imidazole und Oxazole in moderaten bis hohen Gesamtausbeuten hergestellt.
α-Aminonitriles derived from aromatic aldehydes and primary amines can be deprotonated quantitatively without the use of protecting groups upon treatment with a suitable base such as potassium hexamethyldisilazide (KHMDS). The 1,2-addition of the resulting stabilized α-aminocarbanions to imines yields α-aminoimines and the tautomeric endiamines. These unstable compounds can directly be oxidized to 1,2-diimines or reduced to 1,2-diamines in a one-pot reaction. 1,2-Diamines can be obtained in high diastereoselectivity by reduction of the 1,2-diimines. In this case, the relative configuration of the products can be chosen depending on the reduction conditions: additives like sodium borohydride or phthalic acid were observed to have a dramatic effect on the rate and the outcome of the reduction. When catalytic amounts of sodium borohydride were used as the additive, the syn-diamines were formed preferentially, whereas the addition of phthalic acid led to the formation of the anti-configured products. In both cases the reduction proceeded in quantitative yield. To furnish enantiomerically pure 1,2-diamines, several methods were tested. However, the auxiliary based reaction of an N-glycosyl-aminonitrile or of chiral sulfinyl imines as well as reduction methods with chiral boron compounds (CBS-catalysts, triacyloxyborohydride or di(isopinocamphenyl)borane), the asymmetric transfer hydrogenation with chiral difluorotitanocene, Noyori or organophosphate catalysts and also the enantioselective hydrogenation via chiral transition metal catalysts were not successful. Cyclization of the unsymmetrical diimines with halomethyl ethers or esters leads to 1,3,4,5-tetrasubstituted imidazolium salts. These products could be deprotonated to yield highly substituted nucleophilic carbenes which were successfully used as ligands in Suzuki and Heck reactions. Vicinal aminoalcohols could be obtained by addition of deprotonated α-aminonitriles to aldehydes and subsequent reduction with borane in a one-pot sequence in moderate to good yield. The reaction of α-aminocarbanions and N-acylimines leads to tetrasubstituted imidazoles and trisubstituted oxazoles in three or four steps, respectively: treatment of the initially formed 1,2-addition products with DBU in refluxing toluene furnishes α-acylaminoimines. Depending on the substitution pattern, some of the elimination products directly yield the imidazoles while the less reactive intermediates can either be converted to imidazoles by treatment with PCl5 or hydrolyzed to form α-acylaminoketones, the dehydratization of which with PCl5 yields trisubstituted oxazoles. This procedure furnishes products with variable substituents in moderate to good overall yield.
DDC: 540 Chemie
540 Chemistry and allied sciences
Institution: Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department: FB 09 Chemie, Pharmazie u. Geowissensch.
Place: Mainz
DOI: http://doi.org/10.25358/openscience-3227
Version: Original work
Publication type: Dissertation
License: in Copyright
Information on rights of use: https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
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