Authors:	Luh, Clara
Title:	Rolle des endothelialen kontraktilen Apparates bei der Entstehung eines Hirnödems nach Schädelhirntrauma und Subarachnoidalblutung
Online publication date:	5-Aug-2011
Year of first publication:	2011
Language:	german
Abstract:	Zerebrale Erkrankungen, wie Schädelhirntrauma (SHT) und Subarachnoidalblutung (SAB) sind mit einer hohen Morbidität und Mortalität vergesellschaftet und stellen eine ernsthafte medizinische und ökonomische Herausforderung dar. Grundlage für die Entwicklung neuer effektiver Therapieansätze ist das Verständnis der pathophysiologischen Mechanismen dieser Krankheiten. Das Entstehen eines vasogenen Hirnödems ist eine schwere Komplikation nach SHT und SAB und beruht u.a. auf einem Öffnen der Bluthirnschranke (BHS). Ein möglicher zu Grunde liegender Mechanismus könnte die Aktivierung der Myosin-leichte-Kette-Kinase (MLCK) sein, was man therapeutisch unterbinden könnte.\r\nIn der vorliegenden Studie wurde in zwei unterschiedlichen experimentellen, zerebralen Schadensmodellen der Einfluss des kontraktilen Apparates auf die BHS Störung untersucht. In dem Schadensmodell des SHT sind die Hauptergebnisse: 1.) die Myosin-leichte-Kette-Kinase (MLCK) wird durch das induzierte Schädelhirntrauma hochreguliert. 2.) eine pharmakologische MLCK Inhibition stabilisiert die BHS, senkt den ICP und das Hirnödem nach experimentellen SHT. 3.) die MLCK Inhibition führte nicht zu einer Verbesserung des Hirnschadens, der neurologischen Funktion oder der zerebralen Inflammation 24 Stunden nach SHT, obwohl angenommen wird, dass die Entstehung eines Hirnödems den sekundären Hirnschaden vergrößert. In einer weitern Studie wurde untersucht, durch welchen Signalweg dieser zugrunde liegende Mechanismus aktiviert wird. In einem in-vitro BHS Model konnte gezeigt werden, dass C-reaktives Protein (CRP) über die Bindung an Fcγ-Rezeptoren den kontraktilen Apparat aktiviert und somit zu einem Öffnen der BHS führt. Obwohl der CRP Plasmaspiegel nach experimentellen SHT ansteigt, kommt es nicht zu einer Verringerung\r\ndes Hirnwassergehaltes in FcγR-/- Mäusen. Die Entstehung des vasogenen Hirnödems wird im murinen CCI Model somit nicht über den Fcγ-Rezeptor vermittelt. Die in-vitro gezeigte Fcγ vermittelte Öffnung der BHS konnte in-vivo in dieser Studie nicht reproduziert werden. Mit der vorliegenden Studie kann nicht ausgeschlossen werden, dass CRP über einen Fcγ unabhängigen Mechanismus eine Öffnung der BHS vermittelt. Jedoch deuten die Daten daraufhin, das CRP im murinen CCI Model eine untergeordnete Rolle spielt. Die FcγR-/- Mäuse zeigten allerdings ein deutlich reduziertes Kontusionsvolumen und eine reduzierte Mikroglia Aktivierung, was darauf hindeutet, dass FcγR eine wesentliche Rolle bei der zerebralen Inflammation spielen.\r\nIn dem Schadensmodell der experimentellen SAB konnte gezeigt werden, dass die Inhibition der MLCK die Folgen einer SAB mindert. Sie führt zu einer Senkung des Hirnödems, des intrakraniellen Drucks und Verbesserung der neurologischen Erholung nach experimenteller SAB. Die Ergebnisse unterstützen die Hypothese, dass die MLCK einer der Endpunkteffektor für verschiedene Mechanismen ist, welche die endotheliale Permeabilität sowohl nach SHT als auch nach SAB erhöhen.\r\nZusammenfassend lässt sich feststellen, dass in beiden zerebralen experimentellen Insulten die MLCK eine wichtige Rolle beim BHS Versagen spielt. Die Daten tragen dazu bei, den zugrundeliegenden Mechanismus der BHS Öffnung, der durch eine Aktivierung der MLCK hervorgerufen werden könnte, besser zu verstehen. Dies könnte zu Entwicklung neuer Medikamente für eine Therapie des zerebralen Hirnödems führen. Cerebral lesions like traumatic brain injury (TBI) or subarachnoid hemorrhage (SAH) are associated with high morbidity and mortality bearing a serious medical and economic burden for the society. The development of vasogenic brain edema is a severe complication of TBI and SAH and is caused by opening of the blood brain barrier (BBB). A possible underlying mechanism is the activation of the myosin light chain kinase (MLCK), which may be a promising target for a therapeutic intervention.\r\nIn the present study two distinct experimental lesion models were examined to determine the role of the endothelial contractile apparatus for the maintenance of the BBB integrity. The study demonstrates that following TBI: 1.) MLCK is upregulated; 2.) pharmacological inhibition of MLCK stabilizes the BBB, reduces ICP and brain edema formation; 3.) MLCK inhibition does not reduce histological brain damage, neurocognitive deficits or post-traumatic cerebral inflammation, although brain edema formation is accused to be a key factor for secondary brain damage after experimental TBI.\r\nIn a next step, the role of C-reactive protein (CRP) was investigated as possible pathway of MLCK mediated BBB breakage. In in-vitro BBB studies CRP binds to Fcγ-receptors (FcγR) and opens the BBB by activation of the contractile apparatus. Despite increase of CRP plasma levels following experimental TBI, brain edema is not reduced in FcγR-/- mice. The development of vasogenic brain edema is therefore not mediated by Fcγ-receptors in the murine CCI model. The present study does not support previous in-vitro data showing a link between FcγR and BBB breakage, but it cannot be ruled out that CRP might induce BBB opening independently of Fcγ-receptors. On the other hand, the data indicate the CRP plays only a minor role for edema formation in the pathology of murine TBI. FcγR-/- mice demonstrate reduced lesion volume and microglia activation. This indicates that FcγR plays an important role in post-traumatic cerebral inflammation.\r\nAfter experimental SAH inhibition of the MLCK reduced the consequences of SAH by reducing brain edema formation, intracranial pressure and improving neurological function. The results support the hypothesis of MLCK as possible underlying effector of multiple mechanisms, which lead to increase of endothelial permeability following TBI and SAH.\r\nIn summary, MLCK plays an important role for the disruption of the BBB following both experimental lesions. The presented data indicate that activation of the MLCK may be the underlying mechanisms for the opening of the BBB. These new insights may aid to develop new drugs for the treatment of cerebral brain edema.
DDC:	610 Medizin 610 Medical sciences
Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department:	FB 04 Medizin
Place:	Mainz
ROR:	https://ror.org/023b0x485
DOI:	http://doi.org/10.25358/openscience-3162
URN:	urn:nbn:de:hebis:77-28501
Version:	Original work
Publication type:	Dissertation
License:	In Copyright
Information on rights of use:	https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
Appears in collections:	JGU-Publikationen