Authors:	Holthöwer, David
Title:	Einfluss der Modulation von P-Glykoprotein (P-gp) auf die Verfügbarkeit und Wirksamkeit der pharmakologischen Behandlung psychiatrischer Erkrankungen im Tiermodell
Online publication date:	17-Jun-2011
Year of first publication:	2011
Language:	german
Abstract:	P-Glykoprotein (P-gp) ist ein ATP-verbrauchender Transporter, der in Organschranken exprimiert wird, um Fremdstoffe auszuschleusen, darunter auch Psychopharmaka. Im Rahmen dieser Arbeit wurde im Tiermodell der Maus untersucht, welche pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Konsequenzen sich bei Verabreichung von Risperidon als P-gp Modellsubstrat ergeben, wenn die Expression von P-gp induziert wird. Als potenzielle Induktoren wurden Dexamethason, Rifampicin, Quercetin, 5-Pregnen-3ß-ol-20-on-16α-Carbonitril (PCN) und Acitretin geprüft. Es konnte gezeigt werden, dass alle Substanzen die Verteilung von Risperidon und seinem aktiven Metaboliten 9-Hydroxyrisperidon beeinflussten. Während sich für Quercetin und Acitretin leichte P-gp inhibitorische Eigenschaften ergaben, die an Hand von erhöhten Konzentrationen von Risperidon und 9-Hydroxyrisperidon gezeigt werden konnten, führten die bekannten P-gp Induktoren Rifampicin, Dexamethason und PCN zu verringerten Konzentrationen im Vergleich zur Kontrollgruppe. Durch Western Blot Untersuchungen wurde bestätigt, dass die Induktoren die P-gp Expression im Hirngewebe tendenziell steigerten. Dies sprach dafür, dass bei Verabreichung einer Komedikation, die P-gp induziert, mit einer veränderten Verteilung von P-gp Substraten zu rechnen ist. Darüber hinaus konnte nachgewiesen werden, dass durch eine Hemmung bzw. Induktion von P-gp nicht nur die Pharmakokinetik, sondern auch die Pharmakodynamik von Risperidon und 9-Hydroxyrisperidon verändert wird. Dies wurde durch verhaltenspharmakologische Untersuchungen gezeigt. Durch Risperidon induzierte motorische Effekte auf dem RotaRod waren nach Induktion von P-gp abgeschwächt. Dies zeigte sich auch für Haloperidol, welches kein Substrat ist. Da P-gp abhängige Effekte in diesem Fall keine bedeutende Rolle spielen, ist davon auszugehen, dass neben der Induktion von P-gp an der Blut-Hirn Schranke auch andere Mechanismen wie z.B. eine Induktion von Enzymen der CYP-Familie an den beobachteten Effekten beteiligt sind. Bei Untersuchungen von kognitiven Leistungen in der Barnes Maze konnte gezeigt werden, dass Haloperidol im Gegensatz zu Risperidon das Lernverhalten negativ beeinflussen kann. Eine P-gp Induktion schien jedoch keinen deutlichen Einfluss auf das Lernverhalten unter Antipsychotika-Gabe zu haben und sprach vielmehr für substanzabhängige Effekte der einzelnen Antipsychotika bzw. P-gp Modulatoren. Zusatzuntersuchungen zur Hirngängigkeit von Acitretin, einem synthetischen Retinoid, welches derzeit als potenzielles Antidementivum geprüft wird, konnten belegen, dass es die Blut-Hirn Schranke überwindet. Bereits 1h nach Injektion war Acitretin in hoher Konzentration im Gehirn nachweisbar. Durch die Analyse zur Verteilung von Acitretin in Hirngewebe und Serum von P-gp Wildtyp und P-gp doppel knockout Mäusen konnte belegt werden, dass Acitretin nicht P-gp abhängig transportiert wird. Die Daten insgesamt betrachtet, lassen den Schluss zu, dass durch Verabreichung von Medikamenten, die P-gp Modulatoren sind, bei Antipsychotika mit pharmakokinetischen Interaktionen zu rechnen ist, welche die Wirksamkeit der Medikamente einschränken können. P-Glycoprotein (P-gp) is an ATP-dependent transporter expressed in different blood-tissue barriers. Its major physiological function is the efflux of toxic endogenous and xenobiotic substances, including psychoactive drugs. In this study the pharmacokinetic and pharmacodynamic consequences of different P-gp modulators [acitretin, dexamethasone, rifampicin, quercetin and 5-pregnene-3ß-ol-20-one-16α-carbonitrile (PCN)] for the P-gp model substrates risperidone and its active metabolite 9-hydroxyrisperidone have been tested in an in vivo mouse model. It could be demonstrated that all used substances affected the distribution of risperidone and 9-hydroxyrisperidone. While quercetin and acitretin showed moderate inhibitory effects on P-gp activity, demonstrated by elevated risperidone and 9-hydroxyrisperidone concentrations in brain and serum, the application of the known P-gp inducers rifampicin, dexamethasone and PCN led to significantly decreased concentrations of risperidone and 9-hydroxyrisperidone. Western Blot analyses confirmed that the injection of P-gp inducers increased P-gp expression levels in brain tissue by trend. Thus, it could be demonstrated that a co-application of P-gp modulators have an impact on the distribution of P-gp substrates. Furthermore the data of behavioural testings gave evidence that the inhibition or induction of P-gp could not only have an impact on the pharmacokinetics, but could also have pharmacodynamic consequences in case of risperidone and 9-hydroxyrisperidone. Risperidone-induced motor side effects were less pronounced after P-gp induction. By comparing these results with those of haloperidol, which shows no P-gp dependent transport activity, we were able to give evidence that other effects of the used P-gp modulators should also be considered, like induction of CYP enzymes. Investigations with the Barnes Maze were included in this study for cognitive testing. In contrast to risperidone, haloperidol adversely affected spatial memory. However, an induction of P-gp had no clear impact on learning and memory during the testing interval of 5 days. Effects of the antipsychotics could not be clearly distinguished from effects caused by the P-gp modulators themselves. Additionally, the analysis of the distribution of acitretin, a synthetic retinoid, which currently is tested as a new approach to treat dementia, showed that it is able to cross the blood-brain barrier. By comparing brain and serum distribution of acitretin in P-gp wildtype and P-gp double knockout mice, we could demonstrate that acitretin did not show a P-gp dependent transport activity. Unfortunately, acitretin treatment had no in vivo effect on APP cleavage in the brain, shown by Western Blot analyses of ADAM10 expression and APPsα secretion. In conclusion, this study underlines the important role of drug-drug interactions in pharmacological treatment of psychiatric diseases. P-gp can influence pharmacokinetics and pharmacodynamics of psychoactive drugs and the modulation of P-gp is able to reduce the therapeutic effect of antipsychotics.
DDC:	500 Naturwissenschaften 500 Natural sciences and mathematics
Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department:	FB 04 Medizin
Place:	Mainz
ROR:	https://ror.org/023b0x485
DOI:	http://doi.org/10.25358/openscience-3121
URN:	urn:nbn:de:hebis:77-28020
Version:	Original work
Publication type:	Dissertation
License:	In Copyright
Information on rights of use:	https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
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