Please use this identifier to cite or link to this item: http://doi.org/10.25358/openscience-3078
Authors: Zeyda, Thomas
Title: Genetische Analyse des Somatostatin-Systems
Online publication date: 10-Feb-2005
Language: german
Abstract: Somatostatin ist ein Molekül mit multifunktinonellem Charakter, dem Neurotransmitter-, Neuromodulator- und (Neuro)-Hormoneigenschaften zugeschrieben werden. Gemäß seiner ubiquitären Verteilung in Geweben beeinflusst es Stoffwechsel- und Entwicklungsprozesse, bis hin zu Lern-und Gedächtnisleistungen. Diese Wirkungen resultieren aus dem lokalen und zeitlichen Zusammenspiel eines Liganden und fünf G-Protein gekoppelter Rezeptoren (SSTR1-5). Zur Charakterisierung der biologischen Bedeutung des Somatostatin-Systems im Gesamtorganismus wurde eine Mutationsanalyse einzelner Systemkomponenten durchgeführt. Sie umfaßte die Inaktivierung der Gene für das Somatostatin-Präpropeptid und die der Rezeptoren SSTR3 und SSTR4 durch Gene Targeting. Die entsprechenden Ausfallmutationen belegen: Weder die Rezeptoren 3 und 4, noch Somatostatin sind für das Überleben des Organismus unter Standardhaltungsbedingungen notwendig. Die entsprechenden Mauslinien zeigen keine unmittelbar auffälligen Einschränkungen ihrer Biologie. Die Somatostatin-Nullmaus wurde zum Hauptgegenstand einer detaillierten Untersuchung aufgrund der übergeordneten Position des Liganden in der Signalkaskade und verfügbaren Hinweisen zu seiner Funktion. Folgende Schlußfolgerungen konnten nach eingehender Analyse gezogen werden: Der Ausfall des Somatostatin-Gens hat erhöhte Plasmakonzentrationen an Wachstumshormon (GH) zur Konsequenz. Dies steht im Einklang mit der Rolle Somatostatins als hemmender Faktor der Wachstumshormon-Freisetzung, die in der Mutante aufgehoben ist. Durch die Somatostatin-Nullmaus wurde zudem deutlich: Somatostatin interagiert als wesentliches Bindeglied zwischen der Wachstums- und Streßachse. Permanent erhöhte Corticosteron-Werte in den Mutanten implizieren einen negativen tonischen Einfluß für die Sekretion von Glukocorticoiden in vivo. Damit zeigt die Knockout-Maus, daß Somatostatin normalerweise als ein entscheidendes inhibierendes Kontrollelement der Steroidfreisetzung fungiert. Verhaltensversuche offenbarten ein Defizit im motorischen Lernen. Somatostatin-Nullmäuse bleiben im Lernparadigma “Rotierender Stabtest” hinter ihren Artgenossen zurück ohne aber generell in Motorik oder Koordination eingeschränkt zu sein. Diese motorischen Lernvorgänge sind von einem funktionierenden Kleinhirn abhängig. Da Somatostatin und seine Rezeptoren kaum im adulten, wohl aber im sich entwickelnden Kleinhirn auftreten, belegt dieses Ergebnis die Funktion transient in der Entwicklung exprimierter Neuropeptide – eine lang bestehende, aber bislang experimentell nicht nachgewiesene Hypothese. nDie Überprüfung weiterer physiologischer Parameter und Verhaltenskategorien unter Standard-Laborbedingunggen ergab keine sichtbaren Abweichungen im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen. Damit steht nun ein Tiermodell zur weiterführenden Analyse für die Somatostatin-Forschung bereit: In endokrinologischen, elektrophysiologischen und verhaltens-biologischen Experimenten ist nun eine unmittelbare Korrelation selektiv mit dem Somatostatin-Peptid bzw. mit den Rezeptoren 3 und 4 aber auch in Kombination der Ausfallmutationen nach entsprechenden Kreuzungen möglich.
Abstract Somatostatin is a multifunctional molecule which is a neurotransmitter, attributed with neuromodulator and neurohormone functions. Based on its ubiquitous tissue distribution it influences metabolic and developmental processes, as well as learning and memory tasks. Those actions depend on local and temporal interactions of a ligand and five G protein-coupled receptors (SSTR1-5). In order to characterize the biological importance of the somatostatin system in the organism, a mutational analysis of single system components was performed. It involved the inactivation of the somatostatin prepropeptide and the SSTR3 and SSTR4 receptors by gene targeting. The respective null mutations proved: neither SSTR3 and SSTR4 nor somatostatin are necessary for the survival of the organism under standard animal housing conditions. The knockout mouse lines do not exhibit obvious limitations in their biology. The somatostatin null mouse was chosen to be the main target of a detailed analysis because of the superior role of the ligand in the signaling cascade and available information about its function. The following conclusion could be drawn after an in-depth analysis. Loss of the somatostatin gene leads to increased plasma concentrations of growth hormone (GH). This is in agreement with the role of somatostatin as an inhibiting factor of growth hormone release, which is abolished in the mutant. In addition, the somatostatin null mouse also clarified that somatostatin is acting as a crucial link between the growth and stress axes. Permanently increased corticosterone levels in the mutant imply its negative tonic influence on the secretion of glucocorticoids in vivo. Thus, this knockout mouse emphasizes that somatostatin normally functions as an inhibiting control element of steroid release. Behavioral experiments displayed a deficit in motor learning. Somatostatin null mice are less capable than their wildtype littermates in a learning paradigm based on the rotarod test—without being generally restricted in their motor coordination. Motor learning processes are dependent on a functional cerebellum. As somatostatin and its receptors are hardly expressed in the adult, in contrast to the developing cerebellum, this result implies a transient function of developmentally expressed neuropeptides—a long-standing but until now, experimentally unproven hypothesis. The evaluation of additional physiological parameters and behavioral categories did not reveal differences compared to wildtype mice under standard laboratory conditions. Consequently, an animal model for further analysis is provided for somatostatin research. Endocrinological, electrophysiological and behavioral experiments now allow a correlation between selective somatostatin peptide or SSTR3 and SSTR4 actions, as well as combinations of them, by mating the respective null mice.
DDC: 500 Naturwissenschaften
500 Natural sciences and mathematics
Institution: Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department: FB 10 Biologie
Place: Mainz
ROR: https://ror.org/023b0x485
DOI: http://doi.org/10.25358/openscience-3078
URN: urn:nbn:de:hebis:77-6835
Version: Original work
Publication type: Dissertation
License: In Copyright
Information on rights of use: https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
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