Authors:	Keuser, Christoph Matthias
Title:	Design, Synthese und biologische Evaluierung von Pyrrolcarboxamiden mit Nucleobasen- oder tricyclischer Aromatenfunktion
Online publication date:	20-Jan-2005
Year of first publication:	2005
Language:	german
Abstract:	Ausgehend von den Naturstoffen Netropsin und Distamycin A, antitumoraktiven Pyrrolcarboxamiden, die selektiv an AT-reiche Sequenzen in der kleinen Rinne (Minor-Groove) der DNA binden, sollten neue Nucleobasen- bzw. Interkalator-gekoppelte Derivate (letztere werden als „Combilexine“ bezeichnet) synthetisiert und biologisch evaluiert werden. Unter Zuhilfenahme quantenchemischer AM1-Rechnungen sollten Struktur-Wirkungs-Beziehungen abgeleitet werden. Als Grundgerüst diente die Mono- bzw. Bispyrrolcarboxamid-Einheit mit C-terminaler N,N-Dimethyl-1,3-diaminopropan-Seitenkette, die die ebenfalls basische Amidinstruktur der Leitsubstanzen imitieren sollte. Variationen erfolgten ausschließlich am N-terminalen Ende. Hierbei wurden zunächst Adenin-, Thymin- und Uracil-alkancarbonsäuren mit variabler Kettenlänge synthetisiert und über verschiedene Amidkupplungsverfahren an die Aminofunktion des Pyrrolcarboxamid-Grundgerüstes geknüpft. In Analogie hierzu folgte die Synthese von Combilexinen mit Acridon, (Nitro-)Naphthalimid und Iminostilben als Interkalatorkomponenten. Im 3. synthetischen Teil der Arbeit wurden Carbonsäure- und Sulfonylchloride des Interkalators Acridin und des Interkalators und Photosensibilisators Anthrachinon über die aliphatischen Linker ß-Alanin und -Aminobuttersäure an das Pyrrolcarboxamidgrundgerüst gebunden. Testungen von Verbindungen aller 3 Serien auf Zytotoxizität beim National Cancer Institute, USA, und DNA-Bindestudien und Topoisomerase-Hemmtests im Laboratory of Pharmacology, INSERM in Lille, Frankreich, schlossen sich an. Bei allen Verbindungen mit mindestens 3 Carboxamid-Funktionen zeigte sich gute bis ausgezeichnete DNA-Bindung; einige wiesen Topoisomerase II - Hemmung auf. Beide Parameter korrelierten allerdings nicht mit der Zytotoxizität, was vor allem an der mangelhaften Zellmembranpermeation einiger Verbindungen aufgrund zu geringer Lipophilie liegen dürfte. Quantenchemische Rechnungen ergaben ebenfalls wenige Gesetzmäßigkeiten. Ein elektronenarmer N-terminaler Rest (wie im Falle des hochpotenten Iminostilben-Derivates) scheint aber die Zytotoxizität einer Substanz ebenso wie zunehmende Linkerlänge zu begünstigen. Eine Ausnahme bilden hier die Anthrachinonderivate. Die drei zytotoxisch aktivsten Vertreter dieser Gruppe besitzen als Linker ß-Alanin, was eine aus der sonst bei Minor-Groove-Bindern üblichen Kurvature herausragende Konformation zur Folge hat. Diese ermöglicht vermutlich eine besonders gute Interaktion mit der DNA. Based on the natural antibiotics netropsin and distamycin A, pyrrole-carboxamides, that bind AT-rich sequences in the minor-groove of the DNA, new nucleobase- and intercalator-coupled derivatives (the second group is called “combilexins”) should be synthesised and evaluated. By correlation with molecular modelling calculations structure activity relations should be derived. Basis structure was the mono- or bispyrrole-carboxamide-unit with C-terminal N,N-dimethyl-1,3-diaminopropane-sidechain mimicking the amidine-function of the leadsubstances. The N-terminal group was variable. First of all adenine-, thymine- and uracil-alkanoic acids with variable linker-length were synthesised and coupled with the amino-function of the pyrrole-carboxamide. In analogy the synthesis of the combilexines was done, using acridone, (nitro-)naphthalimide and iminostilbene as intercalator. Moreover anthrachinone- and acridine-sulfonyl- or carbonyl-chlorides were coupled to the pyrrole-carboxamide with ß-alanin and GABA as linker. Screenings of compounds of all series were performed by the NCI, USA (cytotoxicity), and by the laboratory of pharmacology, INSERM, France (DNA- binding, topoisomerase-inhibition). All compounds with at least 3 carboxamide-functions showed good DNA-binding, some of them also topoisomerase-II-inhibition. Both parameters could not be correlated with the cytotoxicity. One reason could be the poor membrane permeation because of high hydrophilicity of the molecules. Quantum chemical calculations showed that electron-poor-N-terminal heterocycles have a positive effect on cytotoxicity. Concerning the anthrachinone derivatives analysis of the calculated structures showed that ß-alanine as linker leads to a conformation advantageous for DNA-binding.
DDC:	500 Naturwissenschaften 500 Natural sciences and mathematics
Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department:	FB 09 Chemie, Pharmazie u. Geowissensch.
Place:	Mainz
ROR:	https://ror.org/023b0x485
DOI:	http://doi.org/10.25358/openscience-3065
URN:	urn:nbn:de:hebis:77-6563
Version:	Original work
Publication type:	Dissertation
License:	In Copyright
Information on rights of use:	https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
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