Authors:	Bayer, Marina
Title:	Morbus Hunter : Neutralisationskapazität von Antikörpern unter Enzymersatztherapie und deren klinischen Auswirkungen
Online publication date:	10-Nov-2014
Year of first publication:	2014
Language:	german
Abstract:	Morbus Hunter, eine lysosomale Speicherkrankheit, ist eine seltene, progrediente, x-chromosomal vererbte Stoffwechselkrankheit, die durch ein Defizit an Iduronat-2-sulfatase (IDS) hervorgerufen wird. Als Folge daraus erfolgt kein Abbau von Heparan- und Dermatansulfat und die Glykosaminoglykane reichern sich in de Lysosomen der Zelle an. M. Hunter ist eine Multisystemerkrankung und weist ein breites klinisches Spektrum mit interindividuell unterschiedlichem Krankheitsbeginn, Ausprägungen und Progression der Symptome auf. Seit 2007 besteht die Therapieoption einer Enzymersatztherapie (ERT) mit Elaprase®. Einige Patienten entwickeln Antikörper gegen das substituierte Enzym, welche partiell neutralisierende Eigenschaften besitzen. Ziel dieser Untersuchung war es zu klären, ob die Neutralisationskapazität der gebildeten Antikörper mittels einer Bestimmung im Mischserum festgestellt werden kann und ob persistierende Antikörper mit Neutralisationskapazität zu einer Einschränkung der Wirksamkeit der Enzymersatztherapie führen. Es sollte weiterhin untersucht werden, ob sich mittels Messung der neuronenspezifischen Enolase (NSE) und S-100 Rückschlüsse auf eine neuropathische Beteiligung ziehen lassen, da bis jetzt noch keine klinische oder biochemische Messmethode existiert, die für M. Hunter-Patienten eine verlässliche Vorhersage für eine neuropathische Beteiligung bietet. 30 Patienten wurden in die retrospektive/prospektive Kohortenstudie eingeschlossen. Bei der Bestimmung der IDS-Aktivität im Mischserum mit einem gesunden Menschen zeigten fünf der Patienten (17%) in zwölf Mischseren eine um â ¥ 40% reduzierte Aktivität. Zwei (7%) der 30 untersuchten Patienten wurden mit dieser Methode als positiv für persistierende neutralisierende Antikörper identifiziert. Zum gleichen Ergebnis bezüglich der persistierenden neutralisierenden Antikörper führten die Anti-Elaprase®-Immunglobulin-Bestimmungen unter Berücksichtigung des Bestimmungszeitpunkts, die bei Shire Pharmaceuticals durchgeführt wurden. Die Untersuchungsergebnisse lassen den Schluss zu, dass die gebildeten Antikörper auch intraindividuell unterschiedlich sind. Zudem interagieren sie mit den verschiedensten Epitopen des Enzyms der ERT und besitzen nicht alle neutralisierende Eigenschaften. Aufgrund der heterogenen Zusammensetzung folgt die Hemmung der Enzymaktivität vermutlich keiner eindeutigen Kinetik. Anti-Elaprase®-Immunglobulin G spielt für die Neutralisationskapazität jedoch eine wichtige Rolle. Die Auswertung und Beurteilung der Einschränkung der Wirksamkeit der Therapie hervorgerufen durch die Antikörper mit Neutralisationskapazität gestaltete sich kompliziert. Im Ergebnis zeigte sich, dass sich die beiden Patienten mit persistierenden neutralisierenden Antikörpern in der Entwicklung der klinischen Parameter interindividuell stark unterschieden. Um einen Zusammenhang zwischen klinischem Verlauf und Antikörperbildung gegen die ERT zu finden, müssen in einem größeren Patientenkollektiv mehr Patienten mit persistierenden neutralisierenden Antikörpern identifiziert werden und der Einfluss der Antikörper untersucht werden. Die Untersuchung der NSE und S-100 ergab, dass weder die Konzentration der NSE noch der S-100 Rückschlüsse auf die neuropathische Beteiligung des Patienten zulässt. Hunter syndrome is a rare, X-linked, progressive lysosomal storage disease that is caused by a deficiency of iduronate-2-sulfatase (IDS), which results in lysosomal accumulation of the glycoaminoglycans dermatan and heparan sulfate. Hunter syndrome is a disease affecting various organs. The onset, manifestation, and progression of symptoms differs inter- and intra-individually. Since 2007 recombinant human IDS, brand product Elaprase® is available for enzyme replacement therapy in Europe. However patients treated with Elaprase® may develop antibodies against the substituted enzyme, which partially exhibit neutralizing capacity. The aim of this study was to investigate whether the neutralizing capacity of the generated antibodies can be evaluated using a â mixed serum assayâ with 50% serum of a healthy individual and 50% serum of a patient. The secondary aim was to investigate whether persistent antibodies with neutralizing capacity cause reduced efficacy of the enzyme replacement therapy. Another aim was to examine if neuron specific enolase (NSE) and S-100 are reliable parameters to predict a neurological involvement for patients with Hunter syndrome. The study was designed as a retrospective/prospective cohort study and 30 patients were included. In twelve mixed serum assays of five patients (17%) a reduced IDS-activity (â ¥ 40%) was detected. In two (7%) of the 30 patients studied, persistent neutralizing antibodies were identified. These results were consistent with the results of anti-Elaprase®-immunoglobulin assays, which were performed by Shire Pharmaceuticals. The study results suggest that the anti-Elaprase® antibodies formed in the individual patient are heterogeneous, interacting with various epitopes of the substituted enzyme and do not have neutralizing capacity in any case. The restriction of the enzyme activity follows no clear kinetic, most probably due to the heterogeneous composition of the formed antibodies. However, anti-Elaprase®-immunoglobulin G plays an important role in the neutralization capacity. The evaluation and assessment of the impact of persistent antibodies on the efficacy of the enzyme replacement therapy turned out to be complicated. The two patients with persistent neutralizing antibodies showed different development of the clinical parameters and progression of the disease. More patients with persistent neutralizing antibodies need to be identified in order to study the correlation between antibody formation and the course of the disease. Neither NSE nor S-100 proved to be a reliable parameter to predict a neurological involvement for patients with Hunter syndrome.
DDC:	500 Naturwissenschaften 500 Natural sciences and mathematics
Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department:	FB 09 Chemie, Pharmazie u. Geowissensch.
Place:	Mainz
ROR:	https://ror.org/023b0x485
DOI:	http://doi.org/10.25358/openscience-2914
URN:	urn:nbn:de:hebis:77-38901
Version:	Original work
Publication type:	Dissertation
License:	In Copyright
Information on rights of use:	https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
Extent:	228 S.
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