Untersuchungen zur physikalisch-chemischen Stabilität und Einsatz von In-Line-Filtern bei ausgewählten Tumortherapeutika zur parenteralen Anwendung
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Bei der Herstellung von patientenindividuellen, applikationsfertigen Zytostatika-Zubereitungen kommt dem Festlegen von Haltbarkeiten durch den verantwortlichen Apotheker eine große Bedeutung zu. Zur Haltbarkeitsdeterminierung sind u.a. die physikalisch-chemische und mikrobiologische Stabilität zu berücksichtigen. Für neu zugelassene Tumortherapeutika fehlen in der Regel die entscheidungsrelevanten Daten zur physikalisch-chemischen Stabilität der rekonstituierten und verdünnten Lösungen. Dementsprechend wurde die physikalisch-chemische Stabilität der Tumortherapeutika Plerixafor (Mozobil®), Carfilzomib (Kyprolis®) und Decitabin (Dacogen®) untersucht.
Für die Untersuchungen wurde jeweils eine geeignete RP-HPLC Methode, basierend auf bekannten Methoden entwickelt und gemäß ICH Q2 (R1) Guideline mit dem jeweiligen Fertigarzneimittel validiert. An den vorab festgelegten Messzeitpunkten wurden Gehalts- und Reinheitsbestimmungen der Testlösungen mittels HPLC durchgeführt, die pH-Werte bestimmt und auf Farbänderungen bzw. sichtbare Partikel kontrolliert.
Plerixafor-haltige Mozobil® Injektionslösung 20 mg/mL ist in Originalglasvials nach Ers-tanbruch und aufgezogen in 2-teiligen 1 mL-Einmal-Spritzen über drei Monate sowohl bei Kühllagerung als auch bei Raumtemperatur physikalisch-chemisch stabil. Bei gesicherter mikrobiologischer Stabilität können die Restlösungen kostensparend verwendet werden. Kühl gelagerte Carfilzomib-haltige Kyprolis®-Lösungen sind in Originalbehältnissen, Plastikeinmalspritzen und Infusionsbeuteln (PP/PE) unabhängig von der Carfilzomib-Konzentration und der Art des Primärpackmittels über 28 Tage physikalisch-chemisch stabil. Bei Raumtemperaturlagerung sind rekonstituierte Kyprolis®-Lösungen über 14 Tage und mit G5 verdünnte Infusionslösungen über mindestens zehn Tage physikalisch-chemisch stabil. Der DNA-Methyltransferase-Inhibitor Decitabin ist in wässrigen Lösungen extrem instabil. Mit vorgekühltem Wasser für Injektionszwecke rekonstituiertes Decitabin-haltiges Dacogen® Infusionslösungskonzentrat ist bei Kühllagerung lediglich zwölf Stunden physikalisch-chemisch (≥90% Initialkonzentration) stabil. Durch Verdünnung mit vorgekühlter 0,9% NaCl Lösung hergestellte Decitabin-haltige Infusionslösungen in PP/PE-Infusionsbeuteln sind bei Kühllagerung 24 Stunden (≥90% Initialkonzentration) stabil. Die rekonstituierte Dacogen®-Lösung ist in 1 mL-Einmal-Spritzen als Primärbehältnis über 28 Tage bei tiefgekühlter Lagerung (-25 °C) stabil.
Für einige Tumortherapeutika sind gemäß der Fach-/Gebrauchsinformationen, Filter bei der Zubereitung und/oder Applikation zu verwenden, um eine mögliche Partikelkontamination zu reduzieren. Je nach Formulierung des Arzneimittels und Eigenschaften des Fertigarzneimittels, muss die passende Porengröße bzw. kompatibles Filtermaterial für die Zubereitung und/oder Applikation ausgewählt werden. Für 19 zu filtrierende Tumor-therapeutika (von 107 zugelassenen) wurden die Anforderungen an die Filtration und die Filtereigenschaften analysiert und bei Übereinstimmung das Filterset für das jeweilige Arzneimittel in eine Positivliste geeigneter Filtersets aufgenommen. I.V. STAR® 10 (Codan) und Infufil Air, 96h (Fresenius Kabi) stellen, gemäß der deklarierten Eigenschaften, geeignete Filtersysteme der Porengröße 0,2 µm dar. Wenn das Produkt über einen 1,2 µm Filter gefiltert werden darf, können Intrapur® Lipid 1,2 µm (B. Braun) und I.V. Star® F 10 (Codan) verwendet werden. Beim albumingebundenen Paclitaxel (Abraxane®) kann ein Infusionsbesteck mit 15 µm Filter in der Tropfkammer eingesetzt werden.