Authors:	Kim, Sun Hee
Title:	Untersuchungen zur physikalisch-chemischen Stabilität und Einsatz von In-Line-Filtern bei ausgewählten Tumortherapeutika zur parenteralen Anwendung
Online publication date:	24-Jan-2018
Year of first publication:	2018
Language:	german
Abstract:	Bei der Herstellung von patientenindividuellen, applikationsfertigen Zytostatika-Zubereitungen kommt dem Festlegen von Haltbarkeiten durch den verantwortlichen Apotheker eine große Bedeutung zu. Zur Haltbarkeitsdeterminierung sind u.a. die physikalisch-chemische und mikrobiologische Stabilität zu berücksichtigen. Für neu zugelassene Tumortherapeutika fehlen in der Regel die entscheidungsrelevanten Daten zur physikalisch-chemischen Stabilität der rekonstituierten und verdünnten Lösungen. Dementsprechend wurde die physikalisch-chemische Stabilität der Tumortherapeutika Plerixafor (Mozobil®), Carfilzomib (Kyprolis®) und Decitabin (Dacogen®) untersucht. Für die Untersuchungen wurde jeweils eine geeignete RP-HPLC Methode, basierend auf bekannten Methoden entwickelt und gemäß ICH Q2 (R1) Guideline mit dem jeweiligen Fertigarzneimittel validiert. An den vorab festgelegten Messzeitpunkten wurden Gehalts- und Reinheitsbestimmungen der Testlösungen mittels HPLC durchgeführt, die pH-Werte bestimmt und auf Farbänderungen bzw. sichtbare Partikel kontrolliert. Plerixafor-haltige Mozobil® Injektionslösung 20 mg/mL ist in Originalglasvials nach Ers-tanbruch und aufgezogen in 2-teiligen 1 mL-Einmal-Spritzen über drei Monate sowohl bei Kühllagerung als auch bei Raumtemperatur physikalisch-chemisch stabil. Bei gesicherter mikrobiologischer Stabilität können die Restlösungen kostensparend verwendet werden. Kühl gelagerte Carfilzomib-haltige Kyprolis®-Lösungen sind in Originalbehältnissen, Plastikeinmalspritzen und Infusionsbeuteln (PP/PE) unabhängig von der Carfilzomib-Konzentration und der Art des Primärpackmittels über 28 Tage physikalisch-chemisch stabil. Bei Raumtemperaturlagerung sind rekonstituierte Kyprolis®-Lösungen über 14 Tage und mit G5 verdünnte Infusionslösungen über mindestens zehn Tage physikalisch-chemisch stabil. Der DNA-Methyltransferase-Inhibitor Decitabin ist in wässrigen Lösungen extrem instabil. Mit vorgekühltem Wasser für Injektionszwecke rekonstituiertes Decitabin-haltiges Dacogen® Infusionslösungskonzentrat ist bei Kühllagerung lediglich zwölf Stunden physikalisch-chemisch (≥90% Initialkonzentration) stabil. Durch Verdünnung mit vorgekühlter 0,9% NaCl Lösung hergestellte Decitabin-haltige Infusionslösungen in PP/PE-Infusionsbeuteln sind bei Kühllagerung 24 Stunden (≥90% Initialkonzentration) stabil. Die rekonstituierte Dacogen®-Lösung ist in 1 mL-Einmal-Spritzen als Primärbehältnis über 28 Tage bei tiefgekühlter Lagerung (-25 °C) stabil. Für einige Tumortherapeutika sind gemäß der Fach-/Gebrauchsinformationen, Filter bei der Zubereitung und/oder Applikation zu verwenden, um eine mögliche Partikelkontamination zu reduzieren. Je nach Formulierung des Arzneimittels und Eigenschaften des Fertigarzneimittels, muss die passende Porengröße bzw. kompatibles Filtermaterial für die Zubereitung und/oder Applikation ausgewählt werden. Für 19 zu filtrierende Tumor-therapeutika (von 107 zugelassenen) wurden die Anforderungen an die Filtration und die Filtereigenschaften analysiert und bei Übereinstimmung das Filterset für das jeweilige Arzneimittel in eine Positivliste geeigneter Filtersets aufgenommen. I.V. STAR® 10 (Codan) und Infufil Air, 96h (Fresenius Kabi) stellen, gemäß der deklarierten Eigenschaften, geeignete Filtersysteme der Porengröße 0,2 µm dar. Wenn das Produkt über einen 1,2 µm Filter gefiltert werden darf, können Intrapur® Lipid 1,2 µm (B. Braun) und I.V. Star® F 10 (Codan) verwendet werden. Beim albumingebundenen Paclitaxel (Abraxane®) kann ein Infusionsbesteck mit 15 µm Filter in der Tropfkammer eingesetzt werden. Physicochemical stability of anticancer drug solutions and evaluation of in-line IV in-fusion filters for parenteral administration of anticancer drug products In pharmacy-based, centralized aseptic preparation units, profound knowledge about the physicochemical stability is necessary in order to determine the beyond-use-dates of the ready-to-administer parenteral preparations. The information is often lacking when the me-dicinal products are introduced into market. Therefore the physicochemical stabilities of plerixafor (Mozobil®), carfilzomib (Kyprolis®), and decitabine (Dacogen®) containing concen-trated solutions in original glass vials and diluted ready-to-administer preparations were de-termined. Chemical stabilities were determined by stability-indicating RP-HPLC assays. Based on known HPLC-methods a modified HPLC assay was implemented for each active substance and validated following the ICH Q2 (R1) Guidelines by using the commercially available medicinal products. At each predetermined interval concentrations of the active substances were determined in the test solutions. Physicochemical stability was determined by visual inspection of clarity and color as well as pH measurement. Plerixafor containing (Mozobil®) injection solution revealed to be stable in glass vials after first opening and in syringes for at least three months when stored light protected under re-frigeration or at room temperature. The prolonged stability allows multiple use of the injection concentrate as far as microbiological stability is given. Reconstituted carfilzomib containing (Kyprolis®) solutions, stored in glass vials or plastic sy-ringes and diluted carfilzomib infusion solutions, stored in plastic syringes or polyolefine (PP/PE) infusion bags are physicochemically stable over a period of at least 28 days when stored under refrigeration. When stored at room temperature reconstituted and diluted carfil-zomib solutions are physicochemically stable over 14 days and 10 days (≥ 90% of the initial drug concentration), respectively. Decitabine containing Dacogen® solutions stored under refrigerated conditions in the original glass vials after reconstitution with cold sterile water for injection and in PP/PE infusion bags after dilution with prechilled 0.9% NaCl solution are physicochemically stable for 12 hours and 24 hours, respectively. The physicochemical stability of reconstituted decitabine (Dacogen®) solutions is prolonged under frozen conditions. Test solutions revealed to be physicochemically stable for at least 28 days when stored at -25 °C in single-use syringes. For several anticancer drug products in-line IV infusion filters are to be used during admin-istration. The goal of in-line filtration during parenteral administration of infusates is to elimi-nate particulate matter and thereby to avoid infusion related complications. However the type of filters to be used is not unambiguously given in the SmPCs and the correct selection and use is not ensured. For seven in-line filter systems which are available on the German mar-ket, characteristic features were compiled, e.g. pore size, type of filter membrane, absence of certain materials, protein binding capacity and dead volume. Suitable filter systems marketed in Germany were identified for 19 questionable anticancer medicinal products by matching the requirements and the specifications of the in-line-filters. The anticancer drug products and suitable in-line filter systems (given with brand names) were listed in table format. I.V. STAR® 10 (Codan) and Infufil Air 96h (Fresenius Kabi) are ideal filter systems with 0.2 µm pore size. If the product is allowed to be filtered through a 1.2µm filter, Intrapur® Lipid 1.2 µm (B. Braun) and I.V. Star® F 10 can be used. Nab-paclitaxel (Abraxane®) is to be filtered through a 15 µm filter which is usually incorporated in standard administration sets.
DDC:	500 Naturwissenschaften 500 Natural sciences and mathematics
Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department:	FB 09 Chemie, Pharmazie u. Geowissensch.
Place:	Mainz
ROR:	https://ror.org/023b0x485
DOI:	http://doi.org/10.25358/openscience-2835
URN:	urn:nbn:de:hebis:77-diss-1000018406
Version:	Original work
Publication type:	Dissertation
License:	In Copyright
Information on rights of use:	https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
Extent:	VII, 86 Blätter
Appears in collections:	JGU-Publikationen