Die Rolle von myeloiden Zellen und deren Interaktion mit inflammatorischen Mediatoren bei der Pathogenese des Myokardinfarktes
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Myeloide Zellen sind sowohl an der initialen Entzündungsreaktion als auch am anschließenden Heilungsprozess nach Myokardinfarkt (MI) beteiligt. Das Zusammenspiel zwischen diesen Zellen und Inflammationsmediatoren bleibt jedoch bisher unzureichend geklärt.
Über Mausmodelle zur gezielten Zelldepletion sowie unter Verwendung systemischer Knock-outs sollte der kardioprotektive oder partiell negative Einfluss von myeloiden Immunzellen (Neutrophile, Monozyten/Makrophagen) und interagierenden Mediatoren (Interferon-gamma, Tumornekrosefaktor-alpha, Cathelicidin) bei der Pathogenese des MI näher untersucht werden. Des Weiteren sollte die Charakterisierung der unterschiedlichen Effekte auf den Inflammationsverlauf und auf den funktionalen Phänotyp - abhängig vom Zeitpunkt nach MI - dazu dienen, neue immunregulatorische Therapieoptionen für die klinische Anwendung zu erschließen. Durchflusszytometrische und molekularbiologische Analysen konnten Hinweise liefern, dass myelomonozytäre Lysozym M positive (LysM+) Zellen essentiell an der Inflammationsantwort nach MI beteiligt sind. Anhand von echokardiografischen sowie histologischen Untersuchungen konnte zudem gezeigt werden, dass die Entzündungs- sowie Reparationsmechanismen, welche über LysM+ Neutrophile und Monozyten/Makrophagen mediiert werden, notwendig für das „cardiac remodeling“ und die kardiale Funktion nach MI sind. Der antikörpervermittelte Eingriff in die Zellmobilisierung sowie genetisch ausgeschaltete Aktivierungsmechanismen nach MI zeigten eine signifikante Reduktion der Neutrophilen- und Monozyten-Chemotaxis sowie eine verminderte Expression an Inflammationsmarkern. Des Weiteren hängt die neutrophilenabhängige Monozyten-Chemotaxis essentiell von neutrophilstämmigen granulären Proteinen (Cathelicidinen) ab - sowohl die „granulocyte differentiation antigen-1“ (Gr-1+) Neutrophilen-Defizienz als auch der über Cathelicidinmangel herbeigeführte Monozytendefizit führten zu einer chemotaktischen sowie systolischen Dysfunktion und war mit einem Anstieg der Mortalität nach MI assoziiert. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass proinflammatorische Zytokine (IFN-γ, TNF-α) die myelomonozytäre Zellrekrutierung beim MI vermitteln. Das inflammatorische Verhalten myeloider Zellen nach MI ist hierbei von der Ifngr1 Expression in myelomonozytären Zellen und von einem funktionalen „IFN-γ-signaling“ abhängig. Es konnte zudem ein direkter Zusammenhang zwischen der neutrophilenabhängigen Monozyten-Chemotaxis und dem „IFN-γ-signaling“ nach MI hergestellt werden. Welche Zellpopulation für den zeitigen Anstieg des IFN-γ Level im infarzierten Myokard verantwortlich ist, muss noch geklärt werden. Möglicherweise kommen insbesondere gamma:delta T-Zellen oder „innate lymphocyte cells“ in Frage.
Anhand der Resultate dieser Dissertation konnte das für die Infarktheilung wichtige Zusammenspiel von myelomonozytären Zellen, Chemokinen, Zytokinen sowie granulozytären Peptiden weiter analysiert werden. Die gewonnenen Untersuchungsergebnisse tragen zu einem besseren Verständnis der Pathogenese des Myokardinfarktes in Hinblick auf die immunmodulatorische Funktion myeloider Zellen sowie interagierender Mediatoren bei.
Ein wichtiger Aspekt bei der Suche nach geeigneten Therapiemöglichkeiten nach MI stellt die gezielte Verminderung der inflammatorischen Beschädigung des Myokards und damit verbundene Reduktion von pathophysiologischen Veränderungen dar. Strategien, welche myelomonozytäre Zellen betreffen, müssen zudem die Zelldiversität, den Zeitpunkt der Zellinfiltration und die Gewebelokalisierung mit einbeziehen. Mit den Erkenntnissen dieser Arbeit sollten zukünftige therapeutische Methoden zur Verhinderung von Herzinsuffizienz nach MI den potentiell positiven Einfluss der zeitigen Neutrophileninfiltration ins infarzierte Myokard mit berücksichtigen.