Authors:	Cheng, Jin
Title:	Precise somatotopic thalamocortical axon guidance depends on LPA-mediated PRG-2/Radixin signaling
Online publication date:	24-Jan-2017
Year of first publication:	2017
Language:	english
Abstract:	The function of the nervous system relies to the precision of axon wiring. During embryonic brain development, thalamocortical axons (TCAs) navigate through the ventral telencephalon to reach the intermediate zone (IZ) of the cerebral cortex. TCAs wait in the IZ until the late embryonic stage before they start to innervate the cortical plate (CP) and to form connections with layer IV neurons. This study discovered that the plasticity related gene protein 2 (PRG-2), which is expressed at TCAs, is critically important to maintain TCAs in the IZ and prevents a premature and aberrant entrance of TCA into the CP at the early embryonic day 16 (E16). To explore the underlying molecular mechanism, TCAs growth behaviors are observed in vitro cultures. TCAs show a repulsive response to lysophosphatidic acid (LPA) via PRG-2 present in their growth cones (GCs). However, PRG-2 knock-out fibers lose sensitivity to the guidance cue LPA, which is produced by the subplate-secreted autotaxin (ATX) in developing brains. The results suggest that subplate neurons play a major role in the guidance of TCAs development. Further signaling pathway research shows that PRG-2 interacts with Radixin (RDX) and mediates RDX phosphorylation upon LPA-stimulation. Consequently, PRG-2/pRDX axis coordinates actin cytoskeleton changes in GCs of thalamocortical axons in response to LPA. In sum, precise somatotopic termination of TCAs critically depends on LPA-mediated PRG-2/RDX signaling. Eine präzise Verknüpfung von Axonen ist für die Funktion des Nervensystems unabdingbar. Während der embryonalen Gehirnentwicklung wandern thalamokortikale Axone (TCA) durch das ventrale Telencephalon und gelangen durch die Intermediärzone (IZ) zu ihrem Zielgebiet im telencephalen Kortex. Die TCA warten in der IZ bis zum letzten Stadium der embryonalen Entwicklung, bevor sie beginnen die kortikale Platte (CP) zu innervieren und Verknüpfungen mit den Neuronen der Schicht IV zu bilden. In dieser Studie wurde gezeigt, dass das PRG-2 Protein (PRG-2, plasticity related gene 2), welches in den TCAs exprimiert wird, von großer Bedeutung für das Verbleiben der TCAs in der IZ ist und ein vorzeitiges und aberrantes Einwandern der TCA in die CP bereits im frühen embryonalen Stadium (E16) verhindert. Die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen, welche in dieser Doktorarbeit untersucht wurden zeigen, dass das Molekül PRG-2 welches in den Wachstumskegeln (GCs, growth cones) exprimiert wird, eine Abstoßungsreaktion auf Lysophosphatidsäure (LPA) vermittelt. PRG-2 knock-out Axone sind dagegen gegenüber LPA, welches von der Subplatte produziert wird, nicht empfindlich. Die Subplatte liegt unterhalb der CP. Die vorliegenden Ergebnisse zeigen, dass die Neurone der Subplatte eine wichtige Rolle bei der korrekten somatotopischen Termination der TCA spielen. Die weitere Erforschung der Signaltransduktionswege zeigte, dass PRG-2 mit Radixin (RDX) interagiert und die Phosphorylierung von RDX nach LPA-Stimulation vermittelt. Die LPA/PRG-2/pRDX Signaltransduktionsachse führt zu Änderungen im Aktin-Zytoskelett in den GCs thalamokortikaler Axone. Zusammenfassend konnte gezeigt werden, dass die somatotopische Termination der TCA über die LPA-vermittelten PRG-2/RDX Signalitransduktion vermittelt wird.
DDC:	610 Medizin 610 Medical sciences
Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department:	FB 04 Medizin
Place:	Mainz
ROR:	https://ror.org/023b0x485
DOI:	http://doi.org/10.25358/openscience-2792
URN:	urn:nbn:de:hebis:77-diss-1000009629
Version:	Original work
Publication type:	Dissertation
License:	In Copyright
Information on rights of use:	https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
Extent:	81 Seiten
Appears in collections:	JGU-Publikationen