Analyse biochemischer Signalwege eines visuellen Orientierungsgedächtnisses von Drosophila
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Im Rahmen dieser Arbeit wurde ein Beitrag zur Identifizierung der benötigten Signalwege für ein visuelles Orientierungsgedächtnis bei Drosophila geleistet. Dieses Gedächtnis hat eine Dauer von etwa 4 Sekunden und dient der ununterbrochenen Navigation auf eine spezifische Landmarke, auch wenn diese kurzzeitig nicht mehr sichtbar ist. Das Gedächtnis benötigt die Struktur des Zentralkomplexes, vor allem die R3 Ringneurone des Ellipsoidkörpers. Für die Ausbildung dieses Gedächtnisses sind zwei Gasotransmitter, Stickstoffmonoxid (NO) und Schwefelwasserstoff (H2S), erforderlich. Erstmals wurde hier eine Funktion von endogenem H2S für die Ausbildung eines Gedächtnisses nachgewiesen. NO aktiviert die lösliche Guanylylzyklase, welche für die vermehrte Produktion von zyklischem Guanosinmonophosphat (cGMP) verantwortlich ist. H2S hat dagegen eine inhibitorische Wirkung auf die cGMP-Phosphodiesterase, welche für den Abbau von cGMP verantwortlich ist und deren Inhibition somit ebenfalls zu einer Erhöhung des cGMP-Niveaus in der Zelle führt. Die gemeinsame Regulation von cGMP hat die Aktivierung der foraging Proteinkinase G (PKG) und der ignorant Ribosomalen S6 Kinase II (RSKII) zur Folge. Die resultierende dCREB-Phosphorylierung durch RSKII ist essentiell für diese Gedächtnisleistung. dCREB-Aktivität gewährleistet die stetige Expression von sogenannten Kompetenz-faktoren, welche die R3 Ringneurone des Ellipsoidkörpers mit der Fähigkeit ausstatten, dieses visuelle Arbeitsgedächtnis auszubilden. Ein tonisches NO- und H2S-Signal wird also für die Expression dieser Kompetenzfaktoren benötigt. Die pharmakologische Inhibition der NO-Synthase beschreibt die zusätzliche Bedeutung eines phasischen NO-Signals für die Funktionsfähigkeit dieses Gedächtnisses. Dieses phasische NO-Signal könnte zur kurzfristigen Modulation von Ionenkanälen durch cGMP/PKG führen und die Öffnungsdauer dieser um 4 Sekunden verlängern. Des Weiteren wurde eine Rolle des cAMP/PKA (zyklisches Adenosinmonophosphat/Protein¬kinase A)-Signalwegs für das Orientierungsgedächtnis mit einer Mutantenanalyse und pharmakologischen Experimenten gefunden. Möglicherweise reguliert der cAMP/PKA-Signalweg weitere kurzzeitige synaptische Modulationen, die für das Orientierungsgedächtnis benötigt werden. Die Ergebnisse führen zu der Hypothese, dass PKA nicht für die Phosphorylierung von dCREB verantwortlich ist, sondern für die Phosphorylierung von Synapsin und damit eine schnelle und anhaltende Verfügbarkeit von Neurotransmittervesikeln sicherstellt.