Authors:	Mathieu, Thomas
Title:	Synthese cyclischer Peptide und von Kohlenhydraten abgeleitete Katalysatoren zur enantioselektiven Darstellung von Cyanhydrinen
Online publication date:	12-Aug-2013
Year of first publication:	2013
Language:	german
Abstract:	Der Suche nach neuen Wirkstoffen für den chemischen Pflanzenschutz kommt insbesondere vor dem Hintergrund der steigenden Weltbevölkerung und weniger zur Verfügung stehenden kulturfähigen Ackerflächen eine stetig wachsende Bedeutung zu. Ziel dieser Arbeit war die Synthese von cyclischen Peptiden und Depsipeptiden, die aufgrund ihrer biologischen Aktivität als potentielle Insektizide für den chemischen Pflanzenschutz in Frage kommen. Darüber hinaus sollten von Kohlenhydraten abgeleitete Katalysatoren zur enantioselektiven Cyanhydrinsynthese entwickelt werden, um einen leichten Zugang zu den Bausteinen der Depsipeptide zu ermöglichen. Als vielversprechender Naturstoff mit insektiziden Eigenschaften gilt das cyclische Pentapeptid Cycloaspeptid E, dessen Totalsynthese in 10 Stufen mit einer Gesamtausbeute von 25% erreicht wurde, sodass die Verbindung für biologische Tests bereitgestellt werden konnte. Zusätzlich gelang die Kristallisation der Verbindung, was eine Röntgenstrukturanalyse ermöglichte. Ein Derivat von Cycloaspeptid E sollte 2-Aminonicotinsäure anstelle von Anthranilsäure enthalten. Die Synthese dieser Verbindung wurde auf drei Wegen versucht. Dabei zeigte sich, dass es bei einer zur Totalsynthese des Naturstoffs analogen Strategie zur quantitativen Bildung eines Diketopiperazins kommt. Auf den anderen Routen ließ sich entweder ein Kupplungsschritt nicht realisieren, oder die Verbindung erwies sich unter den gewählten Bedingungen als instabil. Die Darstellung eines 2-Aminonicotinsäure-Derivats von Cycloaspeptid E bleibt daher weiterhin ein ungelöstes Problem, das weiterer Forschung bedarf. Verticilid A1 ist ein cyclisches Depsipeptid, das aufgrund seiner Bindungsfähigkeit an den Ryanodinrezeptor von Insekten, als Leitstruktur für die Suche nach neuen Insektiziden von Interesse ist. Um zu untersuchen, wie wichtig die Esterbindungen im Molekül für die biologische Aktivität sind, sollte das entsprechende Amid-Derivat und das Cyclodepsipeptid mit nur zwei statt vier Esterbindungen hergestellt werden. Hierbei zeigte sich, dass eine zur Darstellung von Verticilid A1 analoge Syntheseroute zu einer ausgeprägten Epimerisierung führt. Eine lineare Synthese der Derivate endet in der Bildung des Diketopiperazins. Weiterhin wurden zwei neue, zueinander pseudoenantiomere Vanadium(IV)-Katalysatoren auf Basis von D-Glucose einerseits und L-Xylose andererseits dargestellt. Diese lassen sich in fünf bzw. 14 Stufen synthetisieren und liefern in der enantioselektiven Katalyse von Mandelsäurenitril Enantiomerenüberschüsse von 89% bzw. 91% bei hohen Ausbeuten. Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass im Rahmen dieser Arbeit die Totalsynthese von Cycloaspeptid E erfolgreich durchgeführt wurde, und die Syntheseversuche von weiteren cyclischen Peptiden wichtige Erkenntnisse für weitere Synthesen lieferten. Mit den beiden hergestellten Vanadium(IV)-Komplexen wurden zwei potente, auf Kohlenhydraten basierende Katalysatoren für die enantioselektive Synthese von Cyanhydrinen entwickelt. The search for new active compounds for chemical crop protection is becoming more and more important particularly against the background of steadily increasing world population and less cultivable farmland at disposal. It was the aim of this thesis to synthesize cyclic peptides and depsipeptides which might come into consideration as potential insecticides for chemical crop protection due to their biological activity. Furthermore, carbohydrate-based catalysts for the enantioselective synthesis of cyanohydrins should be developed to facilitate the approach to building blocks for the synthesis of depsipeptides. The cyclic pentapeptide cycloaspeptide E is seen as a promising natural product with insecticidal activity which was synthesized in ten steps with an overall yield of 25 %. The compound was supplied for biological tests. In addition the crystallization of the compound was successful which enabled a crystal structure analysis. A derivative of cycloaspeptide E should contain 2-aminonicotinic acid instead of anthranilic acid. The synthesis of this compound was attempted in three different routes. Thereby, it was shown that quantitative formation of diketopiperazine is reached by pursuing a strategy in analogy to the total synthesis of the natural product. By using other routes either the peptide coupling could not be realized or the compound was instable under the applied conditions. The synthesis of a 2-aminonicotinic acid containing derivative of cycloaspeptide E is thus still an unsolved problem which requires further research activities. Verticilide A1 is a cyclic depsipeptide, which is of interest as lead structure for the search for new insecticides due to its binding capacity to the ryanodine receptor of insects. In order to determine how important the ester bonds in the molecule are for biological activity, it was the aim to produce the respective amide derivative and the cyclodepsipeptide with only two instead of four ester bonds. Hereby, it was shown that a synthesis route in analogy to the total synthesis of verticilide A1 leads to a distinctive epimerization. A linear synthesis of the derivatives ends in the formation of the diketopiperazine. Furthermore, two new pseudo enantiomeric vanadium(IV) catalysts based on D-glucose on the one hand and L-xylose on the other hand were produced. These catalysts were synthesized in five respectively 14 steps and show activity in the enantioselective synthesis of mandelic acid nitrile. The obtained enantiomeric excesses are 89% resp. 91% at high yields. In summary it can be stated that within the scope of this thesis the total synthesis of Cycloaspeptide E was successfully carried out. The experiments regarding the formation of additional cyclic peptides delivered important results for further syntheses. With the two vanadium(IV) complexes developed two potent catalysts based on carbohydrates were produced for the asymmetric catalyzed synthesis of cyanohydrins.
DDC:	540 Chemie 540 Chemistry and allied sciences
Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department:	FB 09 Chemie, Pharmazie u. Geowissensch.
Place:	Mainz
ROR:	https://ror.org/023b0x485
DOI:	http://doi.org/10.25358/openscience-2759
URN:	urn:nbn:de:hebis:77-34962
Version:	Original work
Publication type:	Dissertation
License:	In Copyright
Information on rights of use:	https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
Extent:	263 S.
Appears in collections:	JGU-Publikationen