Authors:	Hussein Allami, Risala
Title:	Influence of the chemokine CXCL12 on the progression and the signaling in colorectal cancer
Online publication date:	25-Jul-2013
Year of first publication:	2013
Language:	english
Abstract:	Das Chemokin CXCL12 (auch bekannt als SDF-1) ist ein kleines Protein (8-14) KDa, das in sechs Isoformen exprimiert wird (SDF-1α, SDF-1β, SDF-1γ, SDF- 1δ, SDF-1ε und SDF-1θ) von einem einzigen Gen, dass die Leukozyten-Wanderung regelt und variabel in einer Reihe von normalen und Krebsgeweben exprimiert wird.rnCXCL12 spielt verschiedene Rollen in der Tumorpathogenese. Es wurde nachgewiesen, dass CXCL12 das Tumorwachstum und die Malignität fördert, die Tumorangiogenese stärkt, sich an der Metastasierung beteiligt und zu immunsuppressiven Netzwerken innerhalb des Tumormikromilieus beiträgt. Daher liegt es nahe, dass der CXCL12/CXCR4-Signalweg ein wichtiges Ziel ist für die Entwicklung von neuartigen Krebstherapien.rnUm Licht auf die Rolle der Chemokin CXCL12 Splicevarianten in der Entwicklung von Krebs zu werfen und die mögliche physiologische Relevanz und ihre möglichen funktionellen Unterschiede bei Darmkrebs zu verstehen, haben wir alle CXCL12 Splicevarianten (alpha, beta, gamma, delta, epsilon und theta) in die kolorektalen Zelllinie SW480 und die Melanomzellinie D05 transfiziert und exprimiert.rnrnDiese Arbeit wurde erstellt, um die folgenden Ziele zu erreichen. Untersuchung der Rolle von CXCL12 Splicevarianten bei der Vermittlung von Tumorprogression, Adhäsion, Migration, Invasion und Metastasierung von Darmkrebs. Untersuchung, ob die CXCL12 Variantenwege ein wichtiges Ziel für die Entwicklung von Krebstherapien darstellen.rnâ ¢ Um eine in vivo Mausmodell zu entwickeln, um die Rolle der CXCL12 Varianten im Rahmen des Tumorwachstums zu verstehen.rnrnUnsere Ergebnisse zeigen, dass:Der CXCL12 G801A Polymorphismus ist ein Low-Penetranz Risikofaktor für die Entwicklung von Darmkrebs. Der CXCL12-Gen-Polymorphismus rs1801157 ist mit dem T-Status (Tumor-node-Metastasen) assoziiert. Es gab keine Beziehung zwischen CXCL12-Gen-Polymorphismus rs1801157 und Fernmetastisen oder LN metastasen. Alle sechs CXCL12 Splicevarianten werden im Darmkrebs und in gesunder Kolon mucosa exprimiert. Die höchste Expression wird bei SDF-1alpha, dann SDF-1 beta gefunden. Alle sechs CXCL12 Varianten zeigen erhöhte Tumorzellproliferation in vitro. SDF-1beta, gefolgt von SDF-1alpha zeigte die größte Aktivität im Proliferationsassay.rnâ ¢ Alle sechs CXCL12 Varianten induzieren die Tumorzelladhäsion.SDF-1beta dann SDF-1alpha zeigte die größte Aktivität im Rahmen des Adhäsionsassay. Alle sechs CXCL12 Varianten erhöhten die Zellmigration und Invasion von Tumorzellen in vitro. SDF-1theta und SDF-1epsilon 1theta zeigten die größte Aktivität, während die schwächste Aktivität mit SDF-1alpha und SDF-1beta beobachtet wurde. Alle sechs CXCL12 Varianten aktivieren Akt und (MAPK) Mitogen- acktivatedierte Protein kinase Wege und damit die Regulierung viele essentieller Prozesse in Tumorzellen, wie Proliferation, Migration, Invasion und Adhäsion. Es ist interessant festzustellen, dass AMD3100 die CXCL12 Splicevarianten inhibriert, die AKT-MEK-1/2-Phosphorylierung induzieren.rnDer Inhibitor AMD3100 unterdrückt stark die CXCL12 Varianten -delta, -epsilon und theta-und unterdrückt schwach CXCL12-gamma. während es keine signifikante Wirkung auf CXCL12-alpha und beta hatte. Es hat möglicherweise Auswirkungen auf mehrere große Signalwage in Bezug auf Proliferation, Migration und Invasions.rnâ ¢ Es ist wichtig anzumerken, dass die Hemmung von CXCL12-Varianten durch AMD3100 einen der möglichen Ansaätze in der Krebstherapie darstellen kann.Wir schlagen vor, dass weitere Studien erwogen werden, die wir brauchen, um die biologische Aktivität dieser neuen CXCL12 Varianten bei verschiedenen Arten von Krebs klar zu verstehen. SummaryrnrnThe chemokine CXCL12, also known as stromal cell-derived factor-1 (SDF-1) is a small pro-tein (8-14 KDa), which is expressed in six isoforms (SDF-1α, SDF-1β, SDF-1γ, SDF-1δ, SDF-1ε and SDF-1θ) from a single gene. This gene regulates leukocyte trafficking and is var-iably expressed in a number of normal and cancer tissues.In addition to that, literature evidence suggests that CXCL12 plays multiple roles in tumor pathogenesis: it promotes tumor growth and malignancy, enhances tumor angiogenesis, par-ticipates in tumor metastasis, and contributes to immunosuppressive networks within the tu-mor microenvironment. To shed light on the role of the chemokine CXCL12 splice variants in the development of cancer and to understand the potential physiological relevance and their possible functional differences in colorectal cancer, we transfected and expressed all CXCL12 splice variants (alpha, beta, gamma, delta, epsilon and theta) in colorectal cell line SW480 and melanoma cell line D05.rnrnThe study outlined in this thesis was designed to address the following aims: To investigate the roles of CXCL12 splice variants in mediating tumor progression, adhesion, migration, invasion and metastasis of colorectal cancer.To investigate whether the CXCL12 variants pathways represent an important target for developing cancer therapies. To develop an in vivo mouse model to investigate the role of the CXCL12 variants in the increased of tumor growth in colorectal cancer.rnOur findings demonstrate that: The CXCL12 G801A polymorphism is a low-penetrance risk factor for the develop-ment of colorectal cancer. CXCL12 gene polymorphism rs1801157 is correlated with local progression of the primary tumor as indicated by the T status (tumor-node-metastasis). Whereas there is no relation between CXCL12 Gene polymorphism rs1801157 and distant or nodal metastisis. All six CXCL12 splice variants are expressed in colon cancer and healty colon mucosa. A high rate of expression was significantly associated with SDF-1alpha then SDF-1 beta. All six CXCL12 variants enhanced tumor cell proliferation in vitro. SDF-1beta then SDF-1alpha showed the greatest activity in proliferation assay. All six CXCL12 variants induced tumor cell adhesion in vitro, SDF-1beta then SDF-1alpha showed the greatest activity in the adhesion assay.rnâ ¢ All six CXCL12 variants enhanced cell migration and invasion in tumor cells in vitro. SDF-1epsilon and SDF-1theta showed the greatest activity and the weakest activity was observed with SDF-1alpha and SDF-1beta. All six CXCL12 variants activated Akt and (MAPK) mitogen activated protein kinase pathways, thus regulating many essential processes in tumor cells, cell survival, pro-liferation, migration, invasion and adhesion. It is interesting to note that, AMD3100 was shown to inhibit CXCL12 splice variants which induced AKT & MEK-1/2 phosphorylation.The inhibitor AMD3100 suppressed strongly CXCL12 variants, -delta, -epsilon and -theta and suppressed weakly CXCL12-gamma, whereas it had no significant effect on CXCL12- alpha and beta. It may affect several major signaling pathways related to proliferation, migration and invasion.rnâ ¢ It is important to note that the Inhibition of CXCL12 variants and its pathway by AMD3100 may represent one of the potential approaches in cancer therapy. We propose that in further studies we need to clearly understand the biological activi-ties of these novels CXCL12 variants in different types of cancers. rnrnrnrnrn
DDC:	570 Biowissenschaften 570 Life sciences
Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department:	FB 10 Biologie
Place:	Mainz
ROR:	https://ror.org/023b0x485
DOI:	http://doi.org/10.25358/openscience-2753
URN:	urn:nbn:de:hebis:77-34892
Version:	Original work
Publication type:	Dissertation
License:	In Copyright
Information on rights of use:	https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
Extent:	167 S.
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