Authors:	Steinmetz, Caroline
Title:	Gewebeprotektive und antiinflammatorische Wirkung von humanem Choriogonadotropin in Mausmodellen mit autoimmunem Leberschaden
Online publication date:	4-Jul-2013
Year of first publication:	2013
Language:	german
Abstract:	Während der Schwangerschaft kommt es häufig zu einer spontanen Verbesserung von klinischen Symptomen der autoimmunen Hepatitis und anderen Th1-vermittelten Autoimmunerkrankungen. Die Gründe hierfür sind bis heute noch nicht vollständig aufgeklärt. Eines der wichtigsten Hormone in der Schwangerschaft ist das humane Choriogonadotropin (hCG), welches schon in der frühen Schwangerschaft eine entscheidende Rolle spielt. Es sorgt für die Stimulation des Corpus luteums, wodurch es zur Ausschüttung von Progesteron kommt und somit die Einnistung der Blastozyte gewährleistet und die Abstoßung des Embryos verhindert wird. In dieser Arbeit wurden Effekt und Signalweg von hCG in primären murinen und humanen Hepatozyten sowie in Mausmodellen mit T-Zell-abhängigem Leberschaden untersucht. hCG führte sowohl bei akuten als auch bei chronischen Leberschäden zu einer drastischen Senkung der Aspartat-Aminotransferase, einem Indikator für Lebererkrankungen. Die Histologie der Leber hCG-behandelter Tiere wies außerdem signifikant weniger apoptotische Zellen und eine deutliche Reduktion infiltrierender CD4+ T-Zellen auf. Die Analyse des hCG-Signalweges zeigte, dass hCG die Langlebigkeitsproteine Foxo3a und Sirt1 reguliert. Die Aktivierung des PI3-Kinase/Akt-Signalweges durch hCG führte zu einem Transport des Transkriptionsfaktors Foxo3a aus dem Zellkern, wodurch die proapoptotischen Zielgene Bim und Puma nicht mehr transkribiert werden können. Eine zusätzliche Hemmung von Foxo3a erfolgte durch die Aktivierung der Deacetylase Sirt1, indem diese phosphoryliert wird und in den Zellkern transloziert. In weiteren Untersuchungen wurde der immunsuppressive Effekt von hCG näher betrachtet. Dabei stellte sich heraus, dass hCG effektiv die proteolytische Aktivität der Caspase-3 in Hepatozyten hemmt, wodurch die Ausschüttung der biologisch aktiven Form von Interleukin-16, einem chemotaktischen Faktor für CD4+ Zellen, herabgesetzt wird. Dadurch wird die Leber erfolgreich vor der Infiltration durch autoaggressive CD4+ Zellen geschützt. IL-16 spielt bei vielen inflammatorischen Krankheiten eine Rolle, was auch in dieser Arbeit durch den Nachweis hoher IL-16-Konzentrationen in Seren von Patienten mit autoimmuner Hepatitis bestätigt werden konnte. Die in dieser Studie beschriebene Wirkung von hCG und die Tatsache, dass hCG ein bereits bewährtes und auf Nebenwirkungen getestetes Medikament bei Infertilität ist, macht es zu einem idealen Kandidaten für immunsuppressive Therapieansätze bei akuten und chronisch entzündlichen Lebererkrankungen. During pregnancy clinical symptoms of autoimmune hepatitis and other Th1-mediated autoimmune diseases often regress. The reasons for this phenomenon are to this day not completely understood. One of the major hormones during pregnancy is human Choriogonadotropin (hCG), which is produced in the placenta and plays a determining role at the beginning of pregnancy. It stimulates the corpus luteum for the release of progesterone, which is important for nidation of the blastocyst and prevention of fetal rejection. In this study the effect and signaling pathway of hCG in primary murine and human hepatocytes as well as in mouse models with T- cell dependent liver injury was investigated. hCG leads both in acute and chronic liver injury to a dramatic decrease of the alanine-aminotransferase, an indicator for liver diseases. Furthermore the liver histology of hCG treated animals reveals a significant reduction of apoptotic cells and infiltrated CD4+ T- cells. The analysis of the hCG signaling pathway reveals that hCG regulates the longevity proteins Foxo3a and Sirt1. The activation of the PI3-Kinase/Akt- pathway through hCG leads to the transport of the transcription factor Foxo3a out of the nucleus, whereby the proapoptotic target genes Bim and Puma cannot be transcribed any more. Additionally Foxo3a is inhibited through the activation of the Deacetylase Sirt1 by its phosphorylation and translocation in the nucleus. In further investigations the immunosuppressive effect of hCG was examined. Thereby it reveals that hCG represses the proteolytic activity of caspase-3 in hepatocytes, by what the release of the biologically active form of interleukin- 16, a chemotactic factor for CD4- positive cells, is reduced. As a consequence the liver is successfully protected against the infiltration of auto- aggressive CD4- positive cells. IL-16 plays an important role in many inflammatory diseases, which was confirmed in this study by high levels of IL- 16 in sera of patients with autoimmune hepatitis. Together the presented data and the fact, that hCG is already an approved and for side effects tested medicament against infertility, make it an ideal candidate for the immunosuppressive therapy of acute and chronic inflammatory liver diseases.
DDC:	570 Biowissenschaften 570 Life sciences
Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department:	FB 10 Biologie
Place:	Mainz
ROR:	https://ror.org/023b0x485
DOI:	http://doi.org/10.25358/openscience-2730
URN:	urn:nbn:de:hebis:77-34550
Version:	Original work
Publication type:	Dissertation
License:	In Copyright
Information on rights of use:	https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
Extent:	118 S.
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